Treat_CCM: Propranolol na Malformação Cavernosa Cerebral Familiar (Treat_CCM)
Treat_CCM Clinical Trial Um ensaio clínico randomizado multicêntrico com propranolol em malformação cavernosa cerebral familiar
A Malformação Cavernosa Cerebral (MCC) é uma doença cerebrovascular que pode ser de origem congênita ou esporádica e caracteriza-se pela presença de lesões isoladas ou múltiplas de CCM, causando cefaléia recorrente, convulsões, déficits neurológicos focais e hemorragias. Sendo que, até o momento, o único tratamento curativo disponível limita-se à erradicação cirúrgica da lesão ou à radiocirurgia estereotáxica. Portanto, é necessário encontrar um tratamento médico eficaz que possa limitar a progressão da doença e diminuir a carga de eventos clínicos adversos. Verificou-se que o betabloqueador não seletivo propranolol é eficaz no tratamento do hemangioma cutâneo infantil, e relatos anedóticos foram publicados sobre sua eficácia na CCM. O perfil de segurança do propranolol foi documentado em milhões de pacientes de todas as idades.
O objetivo principal deste estudo exploratório é testar se um tratamento crônico com propranolol reduzirá a carga de lesões cerebrovasculares, de eventos clínicos e sintomas em pacientes com CCM familiar.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O projeto consistirá em um estudo multicêntrico, aberto, randomizado (design PROBE) em pacientes com MCC a serem randomizados na proporção de 2:1 (propranolol:controle) e permitirá a comparação de 2 grupos: um recebendo propranolol (recomendado a dose é de 40 mg duas vezes ao dia, a ser aumentada para 80 mg duas vezes ao dia; no entanto, doses tão baixas quanto 10 mg duas vezes ao dia e até 160 mg duas vezes ao dia são aceitáveis de acordo com a tolerabilidade) além do tratamento padrão recomendado, a outra recebendo o tratamento padrão recomendado. Este estudo conduzido pelo investigador será aberto com um design PROBE e será aplicado de modo que cada exame de ressonância magnética seja lido centralmente e todos os eventos clínicos adversos sejam julgados centralmente. Deve-se ressaltar que de forma alguma a cirurgia, quando indicada, será adiada e/ou evitada por causa da alocação do tratamento do estudo.
O objetivo deste estudo exploratório é testar se um tratamento crônico com propranolol reduzirá a carga de lesões cerebrovasculares, de eventos clínicos e sintomas em pacientes com CCM familiar. A CCM hereditária é uma doença rara com prevalência inferior a 5/10.000. Assim, uma vez que o número de pacientes a serem incluídos neste estudo exploratório será insuficiente para provar ou refutar um efeito benéfico estatisticamente significativo do propranolol em eventos clínicos, a extensão para mais centros e pacientes está formalmente incluída no presente protocolo. Será dada especial atenção à consistência biológica dos diferentes parâmetros, mesmo que nenhum deles produza diferenças estatisticamente significativas. A avaliação da tolerabilidade do propranolol em pacientes normotensos saudáveis é outro desfecho clinicamente relevante.
Se a avaliação geral da segurança (sem diferença nos EAs e SAEs entre o propranolol e os braços de controle) e do perfil de eficácia (avaliada como consistência entre a incidência de eventos clínicos adversos e os resultados da ressonância magnética cerebral entre o propranolol e os braços de controle) no conclusão do presente estudo, será tranquilizadora para o propranolol, um protocolo para um estudo definitivo de Fase 2 será submetido para aprovação das Autoridades Regulatórias. Este segundo estudo pode ser concebido como de braço único, desde que dados adequados sobre a incidência de eventos de endpoint estejam disponíveis em Treat_CCM.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Itália, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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-
ME
-
Messina, ME, Itália, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Itália, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Itália, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Itália, 20122
- Fondazione Irccs Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Itália, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com malformações cavernosas cerebrais familiares (FCCM);
- história de sintomas ou eventos clínicos: hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, déficits focais permanentes ou transitórios, convulsões, incapacidade ou qualquer outro sintoma neurológico supostamente relacionado à MCC;
- idade mínima de 18 anos.
- Consentimento informado por escrito para participar do estudo antes de qualquer procedimento do estudo.
Critério de exclusão:
- Marcapasso implantado ou qualquer outra condição que impeça a ressonância magnética (MRI);
- bradicardia (
- diabetes instável;
- asma grave;
- insuficiência renal e/ou hepática;
- uso atual de verapamil e diltiazem para risco de bradicardia excessiva;
- cirurgia cerebral prévia (até 6 meses);
- hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo (propranolol ou qualquer um dos ingredientes)
- mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não são protegidas contra a gravidez por um método contraceptivo aceito
- participação em outro ensaio clínico;
- incapacidade de cooperar com os procedimentos do julgamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Sem intervenção: Ao controle
Tratamentos padrão recomendados para CCM
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Experimental: Propranolol
Dose oral inicial de 40 mg duas vezes ao dia, aumentada para 80 mg duas vezes ao dia, doses tão baixas quanto 10 mg duas vezes ao dia e até 160 mg duas vezes ao dia, 20 a 320 mg diariamente, são aceitáveis de acordo com a tolerabilidade.
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Os pacientes randomizados para o braço experimental receberão propranolol além do tratamento padrão recomendado para CCM.
A dose oral inicial de 40 mg bid será aumentada para 80 mg bid na ausência de bradicardia excessiva ou hipotensão.
Doses tão baixas quanto 10 mg bid e até 160 mg bid, 20 a 320 mg diariamente, são aceitáveis de acordo com a tolerabilidade.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eventos clínicos adversos relacionados à CCM.
Prazo: até 24 meses
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Nova ocorrência de eventos clínicos relacionados à MCC, ou seja, hemorragia intracerebral (ICH) e déficits neurológicos focais (FND), excluindo convulsões.
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até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Representação de lesões de novo da MCC na ressonância magnética.
Prazo: até 24 meses
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A representação de lesões de CCM de novo será obtida em MRI QSM e imagens ponderadas de suscetibilidade (SWI) que são muito sensíveis à deposição de hemoglobina e ferro.
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até 24 meses
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Resultados clínicos adversos, exceto ICH e FND.
Prazo: até 24 meses
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Incapacidade global e qualidade de vida relacionada à saúde avaliada pelo questionário Beck Depression Inventory -BDI-.
O BDI é composto por 21 questões pontuadas em uma escala de 0 a 3, sendo 0 a melhor condição.
A pontuação final será a soma de todas as pontuações e irá variar de 0 a 63, sendo 0 a melhor condição.
O SF-36 é composto por 36 questões pontuadas em uma escala de 0 a 100 representando o mais alto nível de funcionamento possível.
As perguntas são agregadas em 8 dimensões de saúde (por exemplo, dor, funcionamento físico, etc.).
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até 24 meses
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Localização e características do sinal de ressonância magnética de lesões CCM em ressonância magnética.
Prazo: até 24 meses
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A localização e as características do sinal de ressonância magnética das lesões de CCM serão avaliadas por ressonância magnética cerebral de 3 T.
As regiões encefálicas avaliadas serão: cerebelo, tronco encefálico, hemisfério direito/esquerdo, gânglios da base direito/esquerdo.
Lesões com tratamento cirúrgico prévio serão excluídas da análise de imagem
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até 24 meses
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Diâmetro das lesões da MCC na ressonância magnética.
Prazo: até 24 meses
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O diâmetro será avaliado em milímetros.
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até 24 meses
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Comprimento das lesões CCM na ressonância magnética
Prazo: até 24 meses
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O comprimento será avaliado em milímetros.
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até 24 meses
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Micro-hemorragias na ressonância magnética.
Prazo: até 24 meses
|
As micro-hemorragias serão avaliadas pela suscetibilidade magnética do tecido cerebral, uma propriedade biofísica proporcional ao teor local de ferro (mapeamento quantitativo de suscetibilidade, QSM).
A unidade de medida do QSM é partes por milhão (ppm).
As alterações da linha de base serão calculadas.
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até 24 meses
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Permeabilidade aprimorada por contraste dinâmico (DCEP) na ressonância magnética.
Prazo: até 24 meses
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A permeabilidade vascular cerebral será avaliada após a injeção de gadolínio na ressonância magnética pelo método de permeabilidade aumentada por contraste dinâmico (DCEP).
As alterações da linha de base serão calculadas.
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até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Diretor de estudo: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios hemostáticos
- Anormalidades cardiovasculares
- Hemangioma
- Neoplasias, Tecido Vascular
- Malformações do Sistema Nervoso
- Malformações Vasculares
- Malformações Vasculares do Sistema Nervoso Central
- Hemangioma Cavernoso
- Anomalias congénitas
- Hemangioma Cavernoso, Sistema Nervoso Central
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Beta-antagonistas adrenérgicos
- Antagonistas Adrenérgicos
- Agentes Adrenérgicos
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiarrítmicos
- Anti-hipertensivos
- Agentes Vasodilatadores
- Propranolol
Outros números de identificação do estudo
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prevê-se que o bloqueio da base de dados do estudo, a conclusão das análises principais e o envio para publicação do resultado do estudo principal levem pelo menos 14 meses após a data da última consulta do último paciente.
Apenas os dados clínicos relativos às características dos pacientes e acompanhamento serão compartilhados para cada paciente individual. Os dados biohumorais e de imagem serão compartilhados somente após a aprovação do Comitê Diretivo do julgamento de uma solicitação específica.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
- Relatório de Estudo Clínico (CSR)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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