Treat_CCM: Propranolol vid familjär cerebral kavernös missbildning (Treat_CCM)
Treat_CCM Clinical Trial En multicenter randomiserad klinisk prövning på propranolol vid familjär cerebral kavernös missbildning
Cerebral kavernös missbildning (CCM) är en cerebrovaskulär sjukdom som kan vara antingen medfödd eller sporadisk och kännetecknas av närvaron av isolerade eller multipla CCM-lesioner, vilket orsakar återkommande huvudvärk, kramper, fokala neurologiska brister och blödningar. I och med att hittills är den enda botande behandlingen som finns tillgänglig begränsad till kirurgisk lesionsutrotning eller stereotaktisk strålkirurgi. Det är därför nödvändigt att hitta en effektiv medicinsk behandling som kan begränsa sjukdomsprogression och minska bördan av negativa kliniska händelser. Den icke-selektiva betablockeraren propranolol har visat sig vara effektiv vid behandling av infantilt kutant hemangiom, och anekdotiska rapporter har publicerats om dess effekt vid CCM. Säkerhetsprofilen för propranolol har dokumenterats hos miljontals patienter i alla åldrar.
Det primära syftet med denna explorativa studie är att testa om en kronisk behandling med propranolol kommer att minska bördan av cerebrovaskulära lesioner, av kliniska händelser och symtom hos patienter med familjär CCM.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Projektet kommer att bestå av en multicenter, öppen, randomiserad studie (PROBE-design) på patienter med CCM som ska randomiseras i ett 2:1-förhållande (propranolol:kontroll) och kommer att möjliggöra jämförelse av 2 grupper: en som får propranolol (rekommenderas initialt dos är 40 mg två gånger dagligen, upptitreras till 80 mg två gånger dagligen, men doser så låga som 10 mg två gånger dagligen och upp till 160 mg två gånger dagligen är acceptabla enligt tolerabilitet) ovanpå rekommenderad standardvård, den andra får rekommenderad standardvård. Denna utredardrivna studie kommer att vara öppen med en PROBE-design kommer att tillämpas så att varje MRT-undersökning kommer att avläsas centralt och alla negativa kliniska händelser kommer att bedömas centralt. Det bör påpekas att operation inte på något sätt, närhelst det är indicerat, kommer att försenas och/eller undvikas på grund av tilldelning av studiebehandling.
Syftet med denna explorativa studie är att testa om en kronisk behandling med propranolol kommer att minska bördan av cerebrovaskulära lesioner, av kliniska händelser och symtom hos patienter med familjär CCM. Ärftlig CCM är en sällsynt sjukdom med en prevalens på mindre än 5/10 000. Eftersom antalet patienter som ska inkluderas i denna explorativa studie kommer att vara otillräckligt för att bevisa eller motbevisa en statistiskt signifikant fördelaktig effekt av propranolol på kliniska händelser, är utvidgningen till fler centra och patienter formellt inkluderad i detta protokoll. Särskild omsorg kommer att ägnas åt den biologiska konsistensen av de olika effektmåtten, även om ingen av dem kommer att ge statistiskt signifikanta skillnader. Bedömningen av toleransen av propranolol hos normotensiva annars friska patienter är en annan kliniskt relevant effektmått.
Om den övergripande utvärderingen av säkerheten (ingen skillnad i biverkningar och SAE mellan propranolol och kontrollarmarna) och av effektprofilen (bedömd som överensstämmelse mellan förekomsten av biverkningar och magnetisk resonans av hjärnan resulterar mellan propranolol och kontrollarmarna) vid slutsatsen av denna studie, kommer att vara betryggande för propranolol, ett protokoll för en definitiv fas 2-studie kommer att lämnas in för godkännande till tillsynsmyndigheter. Denna andra studie kan utformas som enarmad så långt som adekvata data om incidensen av effektparametrar kommer att finnas tillgängliga från Treat_CCM.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Italien, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
ME
-
Messina, ME, Italien, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Italien, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Italien, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Italien, 20122
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Italien, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med familjära cerebrala kavernösa missbildningar (FCCM);
- anamnes på kliniska symtom eller händelser: intracerebral blödning, stroke, permanenta eller övergående fokala brister, kramper, funktionshinder eller något annat neurologiskt symptom som förmodas relaterade till CCM;
- ålder av minst 18 år.
- Skriftligt informerat samtycke att delta i studien före eventuella studieprocedurer.
Exklusions kriterier:
- Implanterad pacemaker eller något annat tillstånd som förhindrar magnetisk resonanstomografi (MRT);
- bradykardi (
- instabil diabetes;
- svår astma;
- njur- och/eller leversvikt;
- nuvarande användning av verapamil och diltiazem för risk för överdriven bradykardi;
- tidigare hjärnoperationer (inom 6 månader);
- känd överkänslighet mot studieläkemedel (propranolol eller någon av ingredienserna)
- gravida eller ammande kvinnor eller fertila kvinnor som inte skyddas från graviditet med en accepterad preventivmetod
- deltagande i en annan klinisk prövning;
- oförmåga att samarbeta med rättegångsförfarandena.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Enda
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Inget ingripande: Kontrollera
Standardbehandlingar rekommenderas för CCM
|
|
|
Experimentell: Propranolol
Initial oral dos 40 mg två gånger dagligen, upptitrerad till 80 mg två gånger dagligen, så låga som 10 mg två gånger dagligen och upp till 160 mg två gånger dagligen, 20 till 320 mg dagligen, är acceptabla beroende på tolerans.
|
Patienter som randomiserats till den experimentella armen kommer att få propranolol utöver rekommenderad standardbehandling för CCM.
Initial oral dos på 40 mg två gånger dagligen kommer att titreras upp till 80 mg två gånger dagligen i frånvaro av överdriven bradykardi eller hypotoni.
Doser så låga som 10 mg två gånger dagligen och upp till 160 mg två gånger dagligen, 20 till 320 mg dagligen, är acceptabla beroende på tolerabilitet.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Biverkningar CCM-relaterade.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Ny förekomst av kliniska händelser CCM-relaterade, det vill säga intracerebral blödning (ICH) och fokala neurologiska brister (FND) exklusive anfall.
|
upp till 24 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
De novo CCM lesioner skildring på MRI.
Tidsram: upp till 24 månader
|
De novo CCM-lesionsavbildning kommer att erhållas på MRI QSM och känslighetsviktade bilder (SWI) som är mycket känsliga för hemoglobin- och järnavlagring.
|
upp till 24 månader
|
|
Negativa kliniska utfall, andra än ICH och FND.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Global funktionsnedsättning och hälsorelaterad livskvalitet bedömd av Beck Depression Inventory -BDI- frågeformulär.
BDI består av 21 frågor på en skala från 0 till 3, 0 representerar det bästa tillståndet.
Slutresultatet kommer att vara summan av alla poäng och varierar från 0 till 63, där 0 är det bästa villkoret.
SF-36 består av 36 frågor på en skala från 0 till 100, vilket representerar högsta möjliga funktionsnivå.
Frågor är aggregerade i 8 dimensioner av hälsa (t.ex. smärta, fysisk funktion etc.).
|
upp till 24 månader
|
|
Plats och MRI-signalegenskaper för CCM-lesioner vid MRT.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Plats och MRI-signalegenskaper för CCM-lesioner kommer att bedömas med 3 T hjärn-MRT.
De encefaliska regionerna som utvärderas kommer att vara: lillhjärnan, hjärnstammen, höger/vänster hjärnhalva, höger/vänster basala ganglier.
Lesioner med tidigare kirurgisk behandling kommer att uteslutas från bildanalys
|
upp till 24 månader
|
|
Diameter av CCM-lesioner vid MRI.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Diameter kommer att bedömas i millimeter.
|
upp till 24 månader
|
|
Längden på CCM-lesioner vid MRT
Tidsram: upp till 24 månader
|
Längden kommer att bedömas i millimeter.
|
upp till 24 månader
|
|
Mikroblödningar vid MRT.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Mikroblödningar kommer att bedömas genom magnetisk känslighet hos hjärnvävnaden, en biofysisk egenskap som är proportionell mot lokalt järninnehåll (kvantitativ känslighetskartläggning, QSM).
Måttenhet för QSM är delar per miljon (ppm).
Ändringar från baslinjen kommer att beräknas.
|
upp till 24 månader
|
|
Dynamisk kontrastförstärkt permeabilitet (DCEP) vid MRT.
Tidsram: upp till 24 månader
|
Cerebral vaskulär permeabilitet kommer att bedömas efter injektion av gadolinium vid MRT med dynamisk kontrastförstärkt permeabilitet (DCEP) metod.
Ändringar från baslinjen kommer att beräknas.
|
upp till 24 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Studierektor: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Sjukdomar i nervsystemet
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Hemostatiska störningar
- Kardiovaskulära avvikelser
- Hemangiom
- Neoplasmer, vaskulär vävnad
- Missbildningar i nervsystemet
- Vaskulära missbildningar
- Centrala nervsystemet Vaskulära missbildningar
- Hemangiom, Cavernous
- Medfödda abnormiteter
- Hemangiom, kavernös, centrala nervsystemet
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Adrenerga beta-antagonister
- Adrenerga antagonister
- Adrenerga medel
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Medel mot arytmi
- Antihypertensiva medel
- Vasodilaterande medel
- Propranolol
Andra studie-ID-nummer
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Låsning av prövningens databas, slutförande av huvudanalyser och inlämning för publicering av huvudstudieresultatet förväntas ta minst 14 månader efter sista patientens sista besöksdatum.
Endast kliniska data avseende patienternas egenskaper och uppföljning kommer att delas för varje enskild patient. Biohumoral data och avbildningsdata kommer att delas endast efter godkännande av styrkommittén av prövningen av en specifik begäran.
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- Studieprotokoll
- Statistisk analysplan (SAP)
- Informerat samtycke (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .