Treat_CCM: Propranolol i familiær cerebral kavernøs misdannelse (Treat_CCM)
Treat_CCM Clinical Trial En multisenter randomisert klinisk studie på propranolol i familiær cerebral hule misdannelse
Cerebral kavernøs misdannelse (CCM) er en cerebrovaskulær sykdom som kan være enten medfødt eller sporadisk, og er preget av tilstedeværelsen av isolerte eller flere CCM-lesjoner, som forårsaker tilbakevendende hodepine, anfall, fokale nevrologiske mangler og blødninger. For så vidt, til dags dato, er den eneste tilgjengelige kurative behandlingen begrenset til kirurgisk lesjonsutryddelse eller stereotaktisk radiokirurgi. Det er derfor nødvendig å finne en effektiv medisinsk behandling som kan begrense sykdomsprogresjon og redusere belastningen av uønskede kliniske hendelser. Den ikke-selektive betablokkeren propranolol har vist seg å være effektiv i behandlingen av infantilt kutant hemangiom, og anekdotiske rapporter har blitt publisert om dens effekt i CCM. Sikkerhetsprofilen til propranolol er dokumentert hos millioner av pasienter i alle aldre.
Hovedmålet med denne utforskende studien er å teste om en kronisk behandling med propranolol vil redusere belastningen av cerebrovaskulære lesjoner, av kliniske hendelser og symptomer hos pasienter med familiær CCM.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Prosjektet vil bestå av en multisenter, åpen, randomisert studie (PROBE-design) hos pasienter med CCM som skal randomiseres i et 2:1-forhold (propranolol:kontroll) og vil tillate sammenligning av 2 grupper: en som mottar propranolol (anbefalt initialt dose er 40 mg to ganger daglig, opptitreres til 80 mg to ganger daglig, men doser så lave som 10 mg to ganger daglig og opptil 160 mg to ganger daglig er akseptable i henhold til toleranse) på toppen av anbefalt standardbehandling, den andre mottar anbefalt standardbehandling. Denne etterforskerdrevne studien vil være åpen med et PROBE-design, slik at hver MR-undersøkelse vil bli lest sentralt og alle uønskede kliniske hendelser vil bli bedømt sentralt. Det skal påpekes at på ingen måte kirurgi, når det er indisert, vil bli forsinket og/eller unngås på grunn av tildeling av studiebehandling.
Formålet med denne utforskende studien er å teste om en kronisk behandling med propranolol vil redusere belastningen av cerebrovaskulære lesjoner, av kliniske hendelser og symptomer hos pasienter med familiær CCM. Arvet CCM er en sjelden sykdom med en prevalens på mindre enn 5/10.000. Siden antallet pasienter som skal inkluderes i denne utforskende studien vil være utilstrekkelig til å bevise eller avkrefte en statistisk signifikant gunstig effekt av propranolol på kliniske hendelser, er utvidelsen til flere sentre og pasienter formelt inkludert i denne protokollen. Den biologiske konsistensen til de forskjellige endepunktene vil vi være spesielt oppmerksomme på, selv om ingen av dem vil gi statistisk signifikante forskjeller. Vurderingen av toleransen av propranolol hos normotensive ellers friske pasienter er et annet klinisk relevant endepunkt.
Hvis den samlede evalueringen av sikkerheten (ingen forskjell i AE og SAE mellom propranolol og kontrollarmer), og av effektprofilen (vurdert som konsistens mellom forekomst av uønskede kliniske hendelser og magnetisk resonanshjerneavbildning mellom propranolol og kontrollarmer) ved konklusjonen av denne studien vil være betryggende for propranolol, en protokoll for en definitiv fase 2-studie vil bli sendt inn for godkjenning til regulatoriske myndigheter. Denne andre studien kan være utformet som enkeltarm så langt tilstrekkelige data om forekomst av endepunkthendelser vil være tilgjengelig fra Treat_CCM.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Italia, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
ME
-
Messina, ME, Italia, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Italia, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Italia, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med familiære cerebrale kavernøse misdannelser (FCCM);
- historie med kliniske symptomer eller hendelser: intracerebral blødning, hjerneslag, permanente eller forbigående fokale defekter, anfall, funksjonshemming eller andre nevrologiske symptomer som angivelig er relatert til CCM;
- alder på minst 18 år.
- Skriftlig informert samtykke til å delta i studien før eventuelle studieprosedyrer.
Ekskluderingskriterier:
- Implantert pacemaker eller annen tilstand som forhindrer magnetisk resonansavbildning (MRI);
- bradykardi (
- ustabil diabetes;
- alvorlig astma;
- nyre- og/eller leversvikt;
- nåværende bruk av verapamil og diltiazem for risiko for overdreven bradykardi;
- tidligere hjernekirurgi (innen 6 måneder);
- kjent overfølsomhet for studiemedisin (propranolol eller noen av ingrediensene)
- gravide eller ammende kvinner eller kvinner i fertil alder som ikke er beskyttet mot graviditet med en akseptert prevensjonsmetode
- deltakelse i en annen klinisk studie;
- manglende evne til å samarbeide med prøveprosedyrene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Ingen inngripen: Styre
Standardbehandlinger anbefalt for CCM
|
|
|
Eksperimentell: Propranolol
Initial oral dose 40 mg to ganger daglig, opptitrert til 80 mg to ganger daglige doser så lave som 10 mg to ganger daglig og opptil 160 mg to ganger daglig, 20 til 320 mg daglig, er akseptable i henhold til toleranse.
|
Pasienter randomisert til den eksperimentelle armen vil motta propranolol i tillegg til standard anbefalt behandling for CCM.
Initial oral dose på 40 mg to ganger daglig vil bli opptitrert til 80 mg to ganger daglig i fravær av overdreven bradykardi eller hypotensjon.
Doser så lave som 10 mg to ganger daglig og opptil 160 mg to ganger daglig, 20 til 320 mg daglig, er akseptable i henhold til toleranse.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Uønskede kliniske hendelser CCM-relaterte.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Ny forekomst av kliniske hendelser CCM-relaterte, det vil si intracerebral blødning (ICH) og fokale nevrologiske defekter (FND) unntatt anfall.
|
opptil 24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
De novo CCM lesjoner avbildning på MR.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
De novo CCM lesjoner avbildning vil bli oppnådd på MRI QSM og Susceptibility Weighted Images (SWI) som er svært følsomme for hemoglobin og jernavsetning.
|
opptil 24 måneder
|
|
Uønskede kliniske utfall, annet enn ICH og FND.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Global funksjonshemming og helserelatert livskvalitet vurdert av Beck Depression Inventory -BDI- spørreskjema.
BDI er laget av 21 spørsmål scoret på en skala fra 0 til 3, 0 representerer den beste tilstanden.
Sluttpoengsum vil være summen av alle poeng og vil variere fra 0 til 63, der 0 er den beste betingelsen.
SF-36 er laget av 36 spørsmål scoret på en skala fra 0 til 100 som representerer det høyeste funksjonsnivået mulig.
Spørsmål er aggregert i 8 dimensjoner av helse (f.eks. smerte, fysisk funksjon osv.).
|
opptil 24 måneder
|
|
Plassering og MR-signalkarakteristikker for CCM-lesjoner ved MR.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Plassering og MR-signalkarakteristikker for CCM-lesjoner vil bli vurdert ved 3 T hjerne MR.
De encefaliske regionene som vurderes vil være: lillehjernen, hjernestammen, høyre/venstre hemisfære, høyre/venstre basalganglier.
Lesjoner med tidligere kirurgisk behandling vil bli ekskludert fra bildeanalyse
|
opptil 24 måneder
|
|
Diameter på CCM-lesjoner ved MR.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Diameter vil bli vurdert i millimeter.
|
opptil 24 måneder
|
|
Lengde på CCM-lesjoner ved MR
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Lengde vil bli vurdert i millimeter.
|
opptil 24 måneder
|
|
Mikroblødninger ved MR.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Mikroblødninger vil bli vurdert ved magnetisk følsomhet av hjernevevet, en biofysisk egenskap proporsjonal med lokalt jerninnhold (kvantitativ følsomhetskartlegging, QSM).
Måleenhet for QSM er deler per million (ppm).
Endringer fra baseline vil bli beregnet.
|
opptil 24 måneder
|
|
Dynamisk kontrastforsterket permeabilitet (DCEP) ved MR.
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
Cerebral vaskulær permeabilitet vil bli vurdert etter injeksjon av gadolinium ved MR med dynamisk kontrastforsterket permeabilitet (DCEP) metode.
Endringer fra baseline vil bli beregnet.
|
opptil 24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Studieleder: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Kardiovaskulære sykdommer
- Vaskulære sykdommer
- Sykdommer i nervesystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Hematologiske sykdommer
- Hemoragiske lidelser
- Hemostatiske lidelser
- Kardiovaskulære abnormiteter
- Hemangioma
- Neoplasmer, vaskulært vev
- Misdannelser i nervesystemet
- Vaskulære misdannelser
- Vaskulære misdannelser i sentralnervesystemet
- Hemangioma, hule
- Medfødte abnormiteter
- Hemangioma, hule, sentralnervesystemet
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Adrenerge beta-antagonister
- Adrenerge antagonister
- Adrenerge midler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-arytmimidler
- Antihypertensive midler
- Vasodilaterende midler
- Propranolol
Andre studie-ID-numre
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Låsing av studiedatabasen, gjennomføring av hovedanalyser og innsending til publisering av hovedstudieresultatet forventes å ta minst 14 måneder etter siste pasient-siste besøksdato.
Kun kliniske data i forhold til pasientenes egenskaper og oppfølging vil bli delt for hver enkelt pasient. Biohumorale data og bildedata vil bare bli delt etter godkjenning av styringskomiteen av utprøvingen av en spesifikk forespørsel.
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- Studieprotokoll
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Informert samtykkeskjema (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .