Treat_CCM: propranololo nella malformazione cavernosa cerebrale familiare (Treat_CCM)
Sperimentazione clinica Treat_CCM Una sperimentazione clinica randomizzata multicentrica sul propranololo nella malformazione cavernosa cerebrale familiare
La malformazione cavernosa cerebrale (CCM) è una malattia cerebrovascolare che può essere di origine congenita o sporadica ed è caratterizzata dalla presenza di lesioni CCM isolate o multiple, che causano cefalea ricorrente, convulsioni, deficit neurologici focali ed emorragie. In quanto, ad oggi, l'unico trattamento curativo disponibile è limitato all'eradicazione chirurgica della lesione o alla radiochirurgia stereotassica. È quindi necessario trovare un trattamento medico efficace che possa limitare la progressione della malattia e diminuire il peso degli eventi clinici avversi. Il betabloccante non selettivo propranololo si è rivelato efficace nel trattamento dell'emangioma cutaneo infantile e sono stati pubblicati rapporti aneddotici sulla sua efficacia nel CCM. Il profilo di sicurezza del propranololo è stato documentato in milioni di pazienti di tutte le età.
L'obiettivo primario di questo studio esplorativo è verificare se un trattamento cronico con propranololo ridurrà il carico delle lesioni cerebrovascolari, degli eventi clinici e dei sintomi nei pazienti con CCM familiare.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il progetto consisterà in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (PROBE design) in pazienti con CCM da randomizzare in un rapporto 2:1 (propranololo:controllo) e consentirà il confronto di 2 gruppi: uno che riceve propranololo (consigliato iniziale la dose è di 40 mg bid, da aumentare a 80 mg bid, tuttavia, dosi basse come 10 mg bid e fino a 160 mg bid sono accettabili in base alla tollerabilità) in aggiunta alla cura standard raccomandata, l'altra riceve la cura standard raccomandata. Questo studio guidato dallo sperimentatore sarà in aperto con un disegno PROBE applicato in modo che ogni esame MRI venga letto centralmente e tutti gli eventi clinici avversi vengano giudicati centralmente. Va sottolineato che in nessun caso l'intervento chirurgico, ove indicato, sarà ritardato e/o evitato a causa dell'assegnazione del trattamento in studio.
Lo scopo di questo studio esplorativo è verificare se un trattamento cronico con propranololo ridurrà il carico di lesioni cerebrovascolari, di eventi clinici e sintomi in pazienti con CCM familiare. La CCM ereditaria è una malattia rara con una prevalenza inferiore a 5/10.000. Pertanto, poiché il numero di pazienti da includere in questo studio esplorativo sarà insufficiente per dimostrare o confutare un effetto benefico statisticamente significativo del propranololo sugli eventi clinici, l'estensione a più centri e pazienti è formalmente inclusa nel presente protocollo. Particolare attenzione sarà prestata alla coerenza biologica dei diversi endpoint, anche se nessuno di essi produrrà differenze statisticamente significative. La valutazione della tollerabilità del propranololo in pazienti normotesi altrimenti sani è un altro endpoint clinicamente rilevante.
Se la valutazione complessiva della sicurezza (nessuna differenza di AE e SAE tra braccio propranololo e braccio di controllo) e del profilo di efficacia (valutata come coerenza tra incidenza di eventi clinici avversi e risultati di risonanza magnetica cerebrale tra braccio propranololo e braccio di controllo) alla La conclusione del presente studio sarà rassicurante per il propranololo, un protocollo per uno studio definitivo di fase 2 sarà sottoposto all'approvazione delle autorità regolatorie. Questo secondo studio può essere progettato come braccio singolo nella misura in cui i dati adeguati sull'incidenza degli eventi endpoint saranno disponibili da Treat_CCM.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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FG
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San Giovanni Rotondo, FG, Italia, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
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ME
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Messina, ME, Italia, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
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MI
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Milano, MI, Italia, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Milano, MI, Italia, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
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Mi
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Milano, Mi, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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RM
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Roma, RM, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con malformazioni cavernose cerebrali familiari (FCCM);
- storia di sintomi o eventi clinici: emorragia intracerebrale, ictus, deficit focali permanenti o transitori, convulsioni, disabilità o qualsiasi altro sintomo neurologico presumibilmente correlato al CCM;
- età di almeno 18 anni.
- Consenso informato scritto a partecipare allo studio prima di qualsiasi procedura di studio.
Criteri di esclusione:
- Pacemaker impiantato o qualsiasi altra condizione che impedisca la risonanza magnetica (MRI);
- bradicardia (
- diabete instabile;
- asma grave;
- insufficienza renale e/o epatica;
- uso corrente di verapamil e diltiazem per il rischio di eccessiva bradicardia;
- precedente intervento chirurgico al cervello (entro 6 mesi);
- nota ipersensibilità al farmaco in studio (propranololo o uno qualsiasi degli ingredienti)
- donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile che non sono protette dalla gravidanza da un metodo contraccettivo accettato
- partecipazione ad altra sperimentazione clinica;
- incapacità di collaborare alle procedure processuali.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Nessun intervento: Controllo
Trattamenti standard raccomandati per CCM
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Sperimentale: Propranololo
La dose orale iniziale di 40 mg bid, titolata a 80 mg bid, dosi a partire da 10 mg bid e fino a 160 mg bid, da 20 a 320 mg al giorno, sono accettabili in base alla tollerabilità.
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I pazienti randomizzati al braccio sperimentale riceveranno propranololo in aggiunta al trattamento standard raccomandato per CCM.
La dose orale iniziale di 40 mg bid sarà aumentata a 80 mg bid in assenza di eccessiva bradicardia o ipotensione.
Dosi a partire da 10 mg bid e fino a 160 mg bid, da 20 a 320 mg al giorno, sono accettabili in base alla tollerabilità.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Eventi clinici avversi correlati al CCM.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Nuova occorrenza di eventi clinici correlati al CCM, ovvero emorragia intracerebrale (ICH) e deficit neurologici focali (FND) escluse le convulsioni.
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fino a 24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Rappresentazione de novo delle lesioni del CCM alla risonanza magnetica.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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La rappresentazione de novo delle lesioni CCM sarà ottenuta su MRI QSM e Susceptibility Weighted Images (SWI) che è molto sensibile alla deposizione di emoglobina e ferro.
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fino a 24 mesi
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Esiti clinici avversi, diversi da ICH e FND.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Disabilità globale e qualità della vita correlata alla salute valutate dal questionario Beck Depression Inventory -BDI-.
BDI è composto da 21 domande valutate su una scala da 0 a 3, dove 0 rappresenta la condizione migliore.
Il punteggio finale sarà la somma di tutti i punteggi e andrà da 0 a 63, dove 0 è la condizione migliore.
SF-36 è composto da 36 domande valutate su una scala da 0 a 100 che rappresenta il più alto livello di funzionamento possibile.
Le domande sono aggregate in 8 dimensioni della salute (es. dolore, funzionamento fisico ecc.).
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fino a 24 mesi
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Posizione e caratteristiche del segnale MRI delle lesioni CCM alla risonanza magnetica.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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La posizione e le caratteristiche del segnale MRI delle lesioni CCM saranno valutate mediante MRI cerebrale 3 T.
Le regioni encefaliche valutate saranno: cervelletto, tronco encefalico, emisfero destro/sinistro, gangli della base destro/sinistro.
Lesioni con precedente trattamento chirurgico saranno escluse dall'analisi di imaging
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fino a 24 mesi
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Diametro delle lesioni CCM alla risonanza magnetica.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Il diametro sarà valutato in millimetri.
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fino a 24 mesi
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Lunghezza delle lesioni CCM alla risonanza magnetica
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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La lunghezza sarà valutata in millimetri.
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fino a 24 mesi
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Microemorragie alla risonanza magnetica.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Le microemorragie saranno valutate mediante la suscettività magnetica del tessuto cerebrale, una proprietà biofisica proporzionale al contenuto locale di ferro (quantitative susceptibility mapping, QSM).
L'unità di misura di QSM è parti per milione (ppm).
Verranno calcolate le modifiche rispetto al basale.
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fino a 24 mesi
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Permeabilità potenziata dal contrasto dinamico (DCEP) alla risonanza magnetica.
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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La permeabilità vascolare cerebrale sarà valutata dopo l'iniezione di gadolinio alla risonanza magnetica mediante il metodo della permeabilità migliorata con contrasto dinamico (DCEP).
Verranno calcolate le modifiche rispetto al basale.
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fino a 24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Direttore dello studio: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Malattie del sistema nervoso
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie ematologiche
- Disturbi emorragici
- Disturbi emostatici
- Anomalie cardiovascolari
- Emangioma
- Neoplasie, tessuto vascolare
- Malformazioni del sistema nervoso
- Malformazioni vascolari
- Malformazioni vascolari del sistema nervoso centrale
- Emangioma, cavernoso
- Anomalie congenite
- Emangioma, cavernoso, sistema nervoso centrale
- Effetti fisiologici delle droghe
- Beta-antagonisti adrenergici
- Antagonisti adrenergici
- Agenti adrenergici
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antiaritmici
- Agenti antipertensivi
- Agenti vasodilatatori
- Propranololo
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Si prevede che il blocco del database dello studio, il completamento delle analisi principali e l'invio per la pubblicazione dei risultati dello studio principale richiedano almeno 14 mesi dopo la data dell'ultima visita del paziente.
Per ogni singolo paziente saranno condivisi solo i dati clinici relativi alle caratteristiche e al follow-up dei pazienti. I dati bioumorali e di imaging saranno condivisi solo dopo l'approvazione da parte del Comitato Direttivo della sperimentazione su specifica richiesta.
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- Protocollo di studio
- Piano di analisi statistica (SAP)
- Modulo di consenso informato (ICF)
- Relazione sullo studio clinico (CSR)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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