Treat_CCM: propranolol en malformación cavernosa cerebral familiar (Treat_CCM)
Ensayo clínico Treat_CCM Un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico sobre propranolol en la malformación cavernosa cerebral familiar
La Malformación Cavernosa Cerebral (MCC) es una enfermedad cerebrovascular que puede ser de origen congénito o esporádica y se caracteriza por la presencia de lesiones MCC aisladas o múltiples, provocando cefalea recurrente, convulsiones, déficits neurológicos focales y hemorragias. Por lo que, hasta la fecha, el único tratamiento curativo disponible se limita a la erradicación quirúrgica de la lesión oa la radiocirugía estereotáctica. Por lo tanto, es necesario encontrar un tratamiento médico efectivo que pueda limitar la progresión de la enfermedad y disminuir la carga de eventos clínicos adversos. Se ha encontrado que el betabloqueante no selectivo propranolol es eficaz en el tratamiento del hemangioma cutáneo infantil y se han publicado informes anecdóticos sobre su eficacia en la CCM. El perfil de seguridad de propranolol ha sido documentado en millones de pacientes de todas las edades.
El objetivo principal de este ensayo exploratorio es probar si un tratamiento crónico con propranolol reducirá la carga de lesiones cerebrovasculares, de eventos clínicos y síntomas en pacientes con CCM familiar.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El proyecto consistirá en un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado (diseño PROBE) en pacientes con CCM a ser aleatorizados en una proporción 2:1 (propranolol:control) y permitirá la comparación de 2 grupos: uno que recibe propranolol (recomendado inicial la dosis es de 40 mg dos veces al día, que debe aumentarse a 80 mg dos veces al día; sin embargo, se aceptan dosis tan bajas como 10 mg dos veces al día y hasta 160 mg dos veces al día de acuerdo con la tolerabilidad) además del cuidado estándar recomendado, el otro recibe el cuidado estándar recomendado. Este estudio dirigido por el investigador será de etiqueta abierta y se aplicará un diseño PROBE para que cada examen de resonancia magnética se lea de forma centralizada y todos los eventos clínicos adversos se adjudicarán de forma centralizada. Cabe señalar que de ninguna manera la cirugía, cuando esté indicada, se retrasará y/o evitará debido a la asignación del tratamiento del estudio.
El propósito de este ensayo exploratorio es probar si un tratamiento crónico con propranolol reducirá la carga de lesiones cerebrovasculares, de eventos clínicos y síntomas en pacientes con CCM familiar. La CCM hereditaria es una enfermedad rara con una prevalencia inferior a 5/10.000. Así, dado que el número de pacientes a incluir en este ensayo exploratorio será insuficiente para probar o refutar un efecto beneficioso estadísticamente significativo del propranolol sobre los eventos clínicos, se incluye formalmente en el presente protocolo la extensión a más centros y pacientes. Se prestará especial atención a la consistencia biológica de los diferentes puntos finales, incluso si ninguno de ellos arroja diferencias estadísticamente significativas. La evaluación de la tolerabilidad del propranolol en pacientes normotensos por lo demás sanos es otro criterio de valoración clínicamente relevante.
Si la evaluación general de la seguridad (ninguna diferencia en EA y SAE entre propranolol y brazos de control) y del perfil de eficacia (evaluado como consistencia entre la incidencia de eventos clínicos adversos y los resultados de imágenes cerebrales por resonancia magnética entre propranolol y brazos de control) en el conclusión del presente estudio, será tranquilizador para el propranolol, se presentará un protocolo para un ensayo de fase 2 definitivo para su aprobación a las autoridades reguladoras. Este segundo ensayo puede diseñarse como de un solo brazo en la medida en que los datos adecuados sobre la incidencia de eventos finales estén disponibles en Treat_CCM.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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FG
-
San Giovanni Rotondo, FG, Italia, 71013
- IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza
-
-
ME
-
Messina, ME, Italia, 98124
- IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"
-
-
MI
-
Milano, MI, Italia, 20162
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, MI, Italia, 20133
- Fond. IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta
-
-
Mi
-
Milano, Mi, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
-
RM
-
Roma, RM, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con malformaciones cavernosas cerebrales familiares (FCCM);
- antecedentes de síntomas o eventos clínicos: hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular, déficits focales permanentes o transitorios, convulsiones, discapacidad o cualquier otro síntoma neurológico supuestamente relacionado con la CCM;
- edad de al menos 18 años.
- Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio antes de cualquier procedimiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Marcapasos implantado o cualquier otra condición que impida la realización de imágenes por resonancia magnética (IRM);
- bradicardia (
- diabetes inestable;
- asma severa;
- insuficiencia renal y/o hepática;
- uso actual de verapamilo y diltiazem por riesgo de bradicardia excesiva;
- cirugía cerebral previa (dentro de los 6 meses);
- hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio (propranolol o cualquiera de los ingredientes)
- mujeres embarazadas o lactantes o mujeres en edad fértil que no están protegidas contra el embarazo por un método anticonceptivo aceptado
- participación en otro ensayo clínico;
- incapacidad para cooperar con los procedimientos del juicio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Sin intervención: Control
Tratamientos estándar recomendados para CCM
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Experimental: propranolol
Dosis oral inicial de 40 mg dos veces al día, aumentada a 80 mg dos veces al día, dosis tan bajas como 10 mg dos veces al día y hasta 160 mg dos veces al día, de 20 a 320 mg diarios, son aceptables según la tolerabilidad.
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Los pacientes asignados al azar al brazo experimental recibirán propranolol además del tratamiento estándar recomendado para la CCM.
La dosis oral inicial de 40 mg dos veces al día se aumentará a 80 mg dos veces al día en ausencia de bradicardia excesiva o hipotensión.
Las dosis tan bajas como 10 mg dos veces al día y hasta 160 mg dos veces al día, de 20 a 320 mg diarios, son aceptables según la tolerabilidad.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eventos clínicos adversos relacionados con CCM.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Nueva aparición de eventos clínicos relacionados con CCM, es decir, hemorragia intracerebral (HIC) y déficits neurológicos focales (FND), excluyendo convulsiones.
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hasta 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Representación de lesiones de CCM de novo en resonancia magnética.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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La representación de las lesiones de CCM de novo se obtendrá en MRI QSM e imágenes ponderadas de susceptibilidad (SWI) que son muy sensibles a la hemoglobina y la deposición de hierro.
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hasta 24 meses
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Resultados clínicos adversos, distintos de ICH y FND.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Discapacidad global y calidad de vida relacionada con la salud evaluada por el cuestionario Beck Depression Inventory -BDI-.
BDI se compone de 21 preguntas puntuadas en una escala de 0 a 3, 0 representa la mejor condición.
La puntuación final será la suma de todas las puntuaciones y oscilará entre 0 y 63, siendo 0 la mejor condición.
El SF-36 consta de 36 preguntas calificadas en una escala de 0 a 100 que representa el nivel más alto de funcionamiento posible.
Las preguntas se agregan en 8 dimensiones de la salud (por ejemplo, dolor, funcionamiento físico, etc.).
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hasta 24 meses
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Ubicación y características de la señal de MRI de las lesiones de CCM en MRI.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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La ubicación y las características de la señal de MRI de las lesiones de CCM se evaluarán mediante MRI cerebral de 3 T.
Las regiones encefálicas evaluadas serán: cerebelo, tronco encefálico, hemisferio derecho/izquierdo, ganglios basales derecho/izquierdo.
Las lesiones con tratamiento quirúrgico previo serán excluidas del análisis de imagen.
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hasta 24 meses
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Diámetro de las lesiones de CCM en la resonancia magnética.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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El diámetro se evaluará en milímetros.
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hasta 24 meses
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Longitud de las lesiones de CCM en la resonancia magnética
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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La longitud se evaluará en milímetros.
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hasta 24 meses
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Micro-hemorragias en la resonancia magnética.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Las microhemorragias se evaluarán mediante la susceptibilidad magnética del tejido cerebral, una propiedad biofísica proporcional al contenido local de hierro (mapeo de susceptibilidad cuantitativa, QSM).
La unidad de medida de QSM es partes por millón (ppm).
Se calcularán los cambios desde la línea de base.
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hasta 24 meses
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Permeabilidad mejorada por contraste dinámico (DCEP) en la resonancia magnética.
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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La permeabilidad vascular cerebral se evaluará después de la inyección de gadolinio en la resonancia magnética mediante el método de permeabilidad mejorada con contraste dinámico (DCEP).
Se calcularán los cambios desde la línea de base.
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hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Elisabetta Dejana, Professor, IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
- Director de estudio: Roberto Latini, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lampugnani MG, Malinverno M, Dejana E, Rudini N. Endothelial cell disease: emerging knowledge from cerebral cavernous malformations. Curr Opin Hematol. 2017 May;24(3):256-264. doi: 10.1097/MOH.0000000000000338.
- Bravi L, Malinverno M, Pisati F, Rudini N, Cuttano R, Pallini R, Martini M, Larocca LM, Locatelli M, Levi V, Bertani GA, Dejana E, Lampugnani MG. Endothelial Cells Lining Sporadic Cerebral Cavernous Malformation Cavernomas Undergo Endothelial-to-Mesenchymal Transition. Stroke. 2016 Mar;47(3):886-90. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011867. Epub 2016 Feb 2.
- Cuttano R, Rudini N, Bravi L, Corada M, Giampietro C, Papa E, Morini MF, Maddaluno L, Baeyens N, Adams RH, Jain MK, Owens GK, Schwartz M, Lampugnani MG, Dejana E. KLF4 is a key determinant in the development and progression of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2016 Jan 1;8(1):6-24. doi: 10.15252/emmm.201505433.
- Marchi S, Corricelli M, Trapani E, Bravi L, Pittaro A, Delle Monache S, Ferroni L, Patergnani S, Missiroli S, Goitre L, Trabalzini L, Rimessi A, Giorgi C, Zavan B, Cassoni P, Dejana E, Retta SF, Pinton P. Defective autophagy is a key feature of cerebral cavernous malformations. EMBO Mol Med. 2015 Nov;7(11):1403-17. doi: 10.15252/emmm.201505316.
- Maddaluno L, Rudini N, Cuttano R, Bravi L, Giampietro C, Corada M, Ferrarini L, Orsenigo F, Papa E, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Chapon F, Richichi C, Retta SF, Lampugnani MG, Dejana E. EndMT contributes to the onset and progression of cerebral cavernous malformations. Nature. 2013 Jun 27;498(7455):492-6. doi: 10.1038/nature12207. Epub 2013 Jun 9.
- Boulday G, Rudini N, Maddaluno L, Blecon A, Arnould M, Gaudric A, Chapon F, Adams RH, Dejana E, Tournier-Lasserve E. Developmental timing of CCM2 loss influences cerebral cavernous malformations in mice. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1835-47. doi: 10.1084/jem.20110571. Epub 2011 Aug 22.
- Bravi L, Rudini N, Cuttano R, Giampietro C, Maddaluno L, Ferrarini L, Adams RH, Corada M, Boulday G, Tournier-Lasserve E, Dejana E, Lampugnani MG. Sulindac metabolites decrease cerebrovascular malformations in CCM3-knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jul 7;112(27):8421-6. doi: 10.1073/pnas.1501352112. Epub 2015 Jun 24.
- Gore AV, Lampugnani MG, Dye L, Dejana E, Weinstein BM. Combinatorial interaction between CCM pathway genes precipitates hemorrhagic stroke. Dis Model Mech. 2008 Nov-Dec;1(4-5):275-81. doi: 10.1242/dmm.000513. Epub 2008 Oct 28.
- Lanfranconi S, Scola E, Bertani GA, Zarino B, Pallini R, d'Alessandris G, Mazzon E, Marino S, Carriero MR, Scelzo E, Farago G, Castori M, Fusco C, Petracca A, d'Agruma L, Tassi L, d'Orio P, Lampugnani MG, Nicolis EB, Vasami A, Novelli D, Torri V, Meessen JMTA, Al-Shahi Salman R, Dejana E, Latini R; Treat-CCM Investigators. Propranolol for familial cerebral cavernous malformation (Treat_CCM): study protocol for a randomized controlled pilot trial. Trials. 2020 May 12;21(1):401. doi: 10.1186/s13063-020-4202-x.
Fechas de registro del estudio
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Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
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Publicado por primera vez (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos hemostáticos
- Anomalías cardiovasculares
- Hemangioma
- Neoplasias De Tejido Vascular
- Malformaciones del Sistema Nervioso
- Malformaciones Vasculares
- Malformaciones Vasculares del Sistema Nervioso Central
- Hemangioma Cavernoso
- Anomalías congénitas
- Hemangioma Cavernoso Del Sistema Nervioso Central
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Beta-antagonistas adrenérgicos
- Antagonistas adrenérgicos
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Agentes antihipertensivos
- Agentes vasodilatadores
- Propranolol
Otros números de identificación del estudio
- IRFMN-7358
- 2017-003595-30 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Se espera que el bloqueo de la base de datos del ensayo, la finalización de los análisis principales y el envío para la publicación del resultado del estudio principal tarden al menos 14 meses después de la fecha de la última visita del último paciente.
Solo se compartirán los datos clínicos relativos a las características de los pacientes y el seguimiento de cada paciente individual. Los datos biohumorales y de imágenes se compartirán solo después de la aprobación por parte del Comité Directivo del ensayo de una solicitud específica.
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
- Plan de Análisis Estadístico (SAP)
- Formulario de consentimiento informado (ICF)
- Informe de estudio clínico (CSR)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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