Sädehoito ja durvalumabi tremelimumabin kanssa tai ilman niitä potilaiden hoidossa, joilla on ei-leikkauskykyinen, paikallisesti edennyt tai metastaattinen virtsarakon syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalta/lailliselta edustajalta saatu kirjallinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
• cT2 - T4 tai metastaattinen (N+ tai M+) uroteelirakkosyöpä. Sekahistologiat, joissa vallitseva uroteelikuvio, ovat sallittuja. Potilaiden, joilla on paikallinen sairaus, on joko kieltäydyttävä kystectomiasta tai heidän ei katsota olevan ihanteellisia kystektomiaehdokkaita.
• Jos metastaattinen sairaus esiintyy, potilailla on oltava ehjä, oireellinen virtsarakon kasvain, joka on sopiva virtsarakon palliatiiviseen RT:hen.
• Mitattavissa oleva metastaattinen sairaus Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriteerien mukaisesti. Siten potilailla, joilla on metastaattinen sairaus, on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla, kun pisimmällä halkaisijalla on >= 10 mm (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on >= 15 mm) laskennallisesti. tomografia (CT) tai magneettikuvaus (MRI) ja sopii tarkkoihin toistuviin mittauksiin RECIST v1.1 -ohjeiden mukaisesti.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1/
• Odotettavissa oleva elinikä >= 12 viikkoa.

• Potilaiden tulee olla kelpaamattomia sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan tai kieltäytyä siitä. Sisplatiinin kelpoisuus määritellään, jos se täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • Kreatiniinipuhdistuma (laskettu tai mitattu) < 60 ml/min
  • Haitallisten tapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka >= 2 audiometrinen kuulonalenema
  • CTCAE asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia
  • New York Heart Associationin luokan III sydämen vajaatoiminta

  • Kaikki muut tutkijan arvioimat kriteerit, jotka tekevät potilaan sopimattomaksi sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan

    • Huomautus: Syy, miksi sisplatiini ei kelpaa, on dokumentoitava. Potilaat voivat kieltäytyä sisplatiinipohjaisesta kemoterapiasta keskusteltuaan perustellusti riskeistä ja hyödyistä, ja kieltäytymisen syy on dokumentoitava.
• Koehenkilöiden on suostuttava toimittamaan arkistoitu kasvainnäyte 12 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa (eli siitä, kun koehenkilö on allekirjoittanut suostumuksensa osallistua tutkimukseen) immunologista karakterisointia varten. Jos niitä ei ole saatavilla, koehenkilöillä tulee olla vähintään yksi leesio, josta voidaan tehdä biopsia, ja heidän on suostuttava antamaan tuore biopsia ennen hoitoa. Biopsiassa käytetyt kasvainleesiot eivät saa olla kohdevaurioina käytettyjä vaurioita. Tutkimusanalyysien tueksi pyydetään myös lisää arkistokudosta yli 12 kuukauden ajalta ennen tutkimukseen tuloa, jos saatavilla.
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 per mm^3)
• Verihiutalemäärä >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 per mm^3)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava olla = < 5 x ULN
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CL) > 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.

• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: >= 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia kahdenvälisestä munanpoistosta) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisen käynnin sekä tutkimukset ja seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

• ECOG PS 2 tai uudempi.
• Aiempi kystectomia tai virtsarakon lopullinen RT.
• Aiemmat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barre oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], keliakia, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Graves ' tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaita, joilla on lapsuuden atopia tai astma, vitiligo, hiustenlähtö, Hashimoton oireyhtymä, Graven tauti tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
  • Potilaita, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka käyttävät vakaata annosta kilpirauhaskorvaushormonia, ei suljeta pois.
  • Potilaita, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaan insuliiniannoksen, ei voida sulkea pois.
  • Mitään kroonista ihosairautta, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ei suljeta pois.
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista autoimmuunisairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai aktiivinen hepatiitti C (HCV)

  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio, joka määritellään hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBc Ab) esiintymisenä ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) puuttumisena, ovat kelvollisia. Näiltä potilailta on hankittava HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) ennen ensimmäistä hoitopäivää, mutta HBV-DNA:n havaitseminen näillä potilailla ei sulje pois tutkimukseen osallistumista.
  • HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
• Aiempi tutkimustuotteen (IP) tehtävä tässä tutkimuksessa.
• Nykyinen ilmoittautuminen/osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
• Aiempi vatsan tai lantion sädehoito, mukaan lukien virtsarakon, eturauhasen tai peräsuolen sädehoito.
• Mikä tahansa samanaikainen systeeminen kemoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Aiemmat systeemiset hoidot ovat sallittuja >= 45 päivän poistumisjaksolla.
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomaa, että primaarisen kasvaimen virtsarakon kasvaimen (TURBT) biopsia ja transuretraalinen resektio ovat hyväksyttäviä.

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta >= 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.

  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ >> (Valinnaiset kriteerit, jotka riippuvat tutkittavasta potilasjoukosta.)

    • Huomautus: Potilaat, joilla on satunnainen varhaisen vaiheen eturauhassyöpä, eivät ole tukikelpoisia.
• QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) >= 470 ms laskettu. Kaikki havaitut kliinisesti merkittävät poikkeavuudet edellyttävät kolminkertaisia ​​elektrokardiografiatuloksia (EKG) ja keskimääräistä QT-aikaa, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) >= 470 ms laskettuna 3 EKG:stä.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia .
• Primaarisen immuunipuutoksen historia.
• Allogeenisen elinsiirron historia.
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle.
• Aiempi yliherkkyys durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmähoidolle.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai krooninen hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin [TB]-testin paikallisen käytännön mukaisesti).
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Etäpesäkkeitä aivoissa tai selkäytimen kompressio, ellei potilaan tila ole vakaa (oireeton, ei merkkejä uusista tai uusista aivometastaaseista) ja steroideja ei ole käytetty vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee tehdä magneettikuvaus (MRI) (suositeltava)/TT, mieluiten IV-kontrasti.
• Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia.
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen, kumpi on pidempi aika.