Radiothérapie et durvalumab avec ou sans tremélimumab dans le traitement de participants atteints d'un cancer de la vessie non résécable, localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• cT2 - T4 ou cancer urothélial de la vessie métastatique (N+ ou M+). Les histologies mixtes avec un motif urothélial prédominant sont autorisées. Les patients atteints d'une maladie localisée doivent soit refuser la cystectomie, soit être considérés comme des candidats non idéaux pour la cystectomie.
• Si la maladie métastatique présente, les patients doivent avoir une tumeur de la vessie intacte et symptomatique, appropriée pour la RT palliative de la vessie.
• Maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version (v)1.1. Ainsi, les patients atteints d'une maladie métastatique doivent avoir au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >= 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court >= 15 mm) avec calcul tomographie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à une mesure répétée précise conformément aux directives RECIST v1.1.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1/
• Espérance de vie >= 12 semaines.

• Les patients doivent être inéligibles ou refuser une chimiothérapie à base de cisplatine. L'inéligibilité au cisplatine est définie comme répondant à 1 des critères suivants :

  • Clairance de la créatinine (calculée ou mesurée) < 60 mL/min
  • Perte auditive audiométrique de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) >= 2
  • Neuropathie périphérique de grade CTCAE 2 ou supérieur
  • Insuffisance cardiaque de classe III de la New York Heart Association

  • Tout autre critère jugé par l'investigateur comme rendant le patient inapte à une chimiothérapie à base de cisplatine

    • Remarque : La raison de l'inéligibilité au cisplatine doit être documentée. Les patients peuvent refuser une chimiothérapie à base de cisplatine après une discussion éclairée sur les risques et les avantages, et la raison du refus doit être documentée.
• Les sujets doivent consentir à fournir un échantillon de tumeur archivé dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire à partir de la signature du consentement du sujet pour participer à l'étude) pour la caractérisation immunologique. Si elle n'est pas disponible, les sujets doivent avoir au moins 1 lésion susceptible d'être biopsiée et consentir à fournir une biopsie fraîche avant le traitement. Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions utilisées comme lésions cibles. Des tissus d'archives supplémentaires datant de plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude sont également demandés, s'ils sont disponibles, pour soutenir les analyses exploratoires.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 par mm^3)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN
• Clairance de la créatinine sérique (CL) > 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.

• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent :> 60 ans et pas de règles pendant 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, la visite et les examens programmés et le suivi.

Critère d'exclusion:

• ECOG PS 2 ou supérieur.
• Cystectomie antérieure ou RT définitive de la vessie.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, Guillain-Barré syndrome, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. ', polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Les sujets atteints d'atopie ou d'asthme infantile, de vitiligo, d'alopécie, de syndrome de Hashimoto, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement ne sont pas exclus.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline à dose stable ne sont pas exclus.
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique n'est pas exclue.
  • Les patients sans maladie auto-immune active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus après consultation avec le médecin de l'étude.

• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B active (VHB) ou de l'hépatite C active (VHC)

  • Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection par le VHB résolue, définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (Ac anti-HBc) et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) sont éligibles. L'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB doit être obtenu chez ces patients avant le premier jour du traitement, mais la détection de l'ADN du VHB chez ces patients n'exclura pas la participation à l'étude.
  • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
• Affectation précédente de produit expérimental (IP) dans la présente étude.
• Inscription/participation actuelle à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Radiothérapie antérieure de l'abdomen ou du bassin, y compris la radiothérapie de la vessie, de la prostate ou du rectum.
• Toute chimiothérapie systémique, biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (c.-à-d. hormonothérapie substitutive) est acceptable. Les thérapies systémiques antérieures sont autorisées avec une période de sevrage de >= 45 jours.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Notez que la biopsie et la résection transurétrale de la tumeur de la vessie (TURBT) de la tumeur primitive sont acceptables.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.

  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ >> (Critères facultatifs qui dépendent de la population de patients à l'étude.)

    • Remarque : Les patients présentant une découverte fortuite d'un cancer de la prostate à un stade précoce ne seront pas éligibles.
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculé. Toute anomalie cliniquement significative détectée nécessite des résultats d'électrocardiographie (ECG) en triple et un intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculée à partir de 3 ECG).
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent .
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'association du durvalumab et du tremelimumab.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite B chronique, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale).
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière, sauf si l'état du patient est stable (asymptomatique, aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou émergentes) et sans stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Après une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale, les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) (de préférence)/TDM, de préférence avec contraste IV.
• Sujets présentant des crises incontrôlées.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, quelle que soit la période la plus longue.