Stråleterapi og Durvalumab med eller uden tremelimumab til behandling af deltagere med uoperabel, lokalt avanceret eller metastatisk blærekræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• cT2 - T4 eller metastatisk (N+ eller M+) urothelial blærekræft. Blandede histologier med overvejende urothelial mønster er tilladt. Patienter med lokaliseret sygdom skal enten nægte cystektomi eller anses for ikke at være ideelle cystektomikandidater.
• Hvis metastatisk sygdom tilstede, skal patienter have en intakt, symptomatisk blæretumor, passende til palliativ RT til blæren.
• Målbar metastatisk sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriterier. Patienter med metastatisk sygdom skal således have mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som >= 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse >= 15 mm) med beregnet tomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1/
• Forventet levetid på >= 12 uger.

• Patienter skal være ude af stand til eller nægte cisplatin-baseret kemoterapi. Cisplatin-uegnethed er defineret som opfyldelse af 1 af følgende kriterier:

  • Kreatininclearance (beregnet eller målt) < 60 ml/min
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 audiometrisk høretab
  • CTCAE grad 2 eller højere perifer neuropati
  • New York Heart Association klasse III hjertesvigt

  • Eventuelle andre kriterier, som investigator vurderer at gøre patienten uegnet til cisplatin-baseret kemoterapi

    • Bemærk: Årsagen til, at cisplatin ikke er berettiget, skal dokumenteres. Patienter kan afvise cisplatin-baseret kemoterapi efter en informeret drøftelse af risici og fordele, og årsagen til afslaget skal dokumenteres.
• Forsøgspersonerne skal give samtykke til at levere en arkiveret tumorprøve inden for 12 måneder før undersøgelsens start (dvs. fra forsøgspersonen har underskrevet samtykke til at deltage i undersøgelsen) til immunologisk karakterisering. Hvis det ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonerne have mindst 1 læsion, der er modtagelig for biopsi, og samtykke til at give en frisk biopsi før behandling. Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som mållæsioner. Yderligere arkivvæv fra mere end 12 måneder før studiestart anmodes også om, hvis det er tilgængeligt, for at understøtte eksplorative analyser.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.

• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale i historien: >= 60 år gamle og ingen menstruation i 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagt besøg og undersøgelser og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• ECOG PS 2 eller højere.
• Forudgående cystektomi eller definitiv RT til blæren.
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogren-syndrom, Guillains syndrom. syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med atopi eller astma i barndommen, vitiligo, alopeci, Hashimoto-syndrom, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
  • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er ikke udelukket.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er ikke udelukket.
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk behandling, er ikke udelukket.
  • Patienter uden aktiv autoimmun sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen.

• Patienter med human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B (HBV) eller aktiv hepatitis C (HCV)

  • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion, defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (HBc Ab) og fravær af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er kvalificerede. HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) skal opnås hos disse patienter før dag 1 af behandlingen, men påvisning af HBV-DNA hos disse patienter vil ikke udelukke undersøgelsesdeltagelse.
  • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
• Tidligere undersøgelsesprodukt (IP) opgave i denne undersøgelse.
• Aktuel tilmelding/deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
• Forudgående strålebehandling af maven eller bækkenet, herunder strålebehandling til blæren, prostata eller endetarmen.
• Enhver samtidig systemisk kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (dvs. hormonal substitutionsterapi) er acceptabel. Tidligere systemiske terapier er tilladt med en udvaskningsperiode på >= 45 dage.
• Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk biopsi og transurethral resektion af blæretumoren (TURBT) i den primære tumor er acceptabel.

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 3 år før den første dosis af forsøgslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.

  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ >> (Valgfrie kriterier, der afhænger af patientpopulationen, der undersøges).

    • Bemærk: Patienter med tilfældigt fund af prostatacancer på et tidligt stadium vil ikke være berettiget.
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet. Enhver påvist klinisk signifikant abnormitet kræver tredobbelte elektrokardiografi (EKG) resultater og et gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er).
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid .
• Anamnese med primær immundefekt.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof.
• Anamnese med overfølsomhed over for kombinationsbehandlingen af ​​durvalumab og tremelimumab.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB]-test i overensstemmelse med lokal praksis).
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab.
• Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patientens tilstand er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller opståede hjernemetastaser) og uden steroider i mindst 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen. Efter strålebehandling og/eller operation skal patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening have en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)(foretrukken)/CT, helst med IV-kontrast.
• Personer med ukontrollerede anfald.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er det længste tidsrum.