Stråleterapi og Durvalumab med eller uten tremelimumab ved behandling av deltakere med uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• cT2 - T4 eller metastatisk (N+ eller M+) urotelial blærekreft. Blandede histologier med dominerende urotelmønster er tillatt. Pasienter med lokalisert sykdom må enten nekte cystektomi eller anses som ikke ideelle cystektomikandidater.
• Hvis metastatisk sykdom er tilstede, må pasienter ha en intakt, symptomatisk blæresvulst, egnet for palliativ RT til blæren.
• Målbar metastatisk sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1 kriterier. Pasienter med metastatisk sykdom må derfor ha minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som >= 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha en kort akse >= 15 mm) med beregnet tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1/
• Forventet levealder på >= 12 uker.

• Pasienter må ikke være kvalifisert for eller nekte cisplatinbasert kjemoterapi. Cisplatin-uegnethet er definert som å oppfylle 1 av følgende kriterier:

  • Kreatininclearance (beregnet eller målt) < 60 ml/min
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 audiometrisk hørselstap
  • CTCAE grad 2 eller høyere perifer nevropati
  • New York Heart Association klasse III hjertesvikt

  • Eventuelle andre kriterier som etterforskeren anser for å gjøre pasienten uegnet for cisplatinbasert kjemoterapi

    • Merk: Årsaken til at cisplatin ikke er kvalifisert må dokumenteres. Pasienter kan nekte cisplatinbasert kjemoterapi etter en informert diskusjon om risiko og fordeler, og årsaken til avslaget må dokumenteres.
• Forsøkspersonene må samtykke til å gi en arkivert tumorprøve innen 12 måneder før studiestart (dvs. fra forsøkspersonen har underskrevet samtykke til å delta i studien) for immunologisk karakterisering. Hvis ikke tilgjengelig, bør forsøkspersonene ha minst 1 lesjon som kan biopsi og samtykke til å gi en ny biopsi før behandling. Tumorlesjoner brukt til biopsi bør ikke være lesjoner som brukes som mållesjoner. Ytterligere arkivvev fra mer enn 12 måneder før studiestart er også forespurt, hvis tilgjengelig, for å støtte utforskende analyser.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være =< 5 x ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.

• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: >= 60 år og ingen menstruasjon i 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagt besøk og undersøkelser og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• ECOG PS 2 eller høyere.
• Tidligere cystektomi eller definitiv RT til blæren.
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatose, Sjogren-syndrom, Guillains syndrom syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​graverende ' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Personer med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopecia, Hashimoto-syndrom, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
  • Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på en stabil dose thyreoideaerstatningshormon er ikke ekskludert.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil dose insulin er ikke ekskludert.
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi er ikke utelukket.
  • Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter samråd med studielegen.

• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B (HBV) eller aktiv hepatitt C (HCV)

  • Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon, definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (HBc Ab) og fravær av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er kvalifisert. HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) må oppnås hos disse pasientene før dag 1 av behandlingen, men påvisning av HBV-DNA hos disse pasientene vil ikke utelukke studiedeltakelse.
  • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
• Tidligere oppgave for undersøkelsesprodukt (IP) i denne studien.
• Nåværende påmelding/deltakelse i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
• Tidligere strålebehandling til magen eller bekkenet, inkludert strålebehandling til blæren, prostata eller endetarmen.
• Enhver samtidig systemisk kjemoterapi, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (dvs. hormonell erstatningsterapi) er akseptabelt. Tidligere systemiske terapier er tillatt med en utvaskingsperiode på >= 45 dager.
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk at biopsi og transuretral reseksjon av blæresvulsten (TURBT) i primærtumoren er akseptabel.

• Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom >= 3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.

  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ >> (Valgfrie kriterier som er avhengig av pasientpopulasjonen som undersøkes.)

    • Merk: Pasienter med tilfeldig funn av prostatakreft i tidlig stadium vil ikke være kvalifisert.
• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter som oppdages krever tredobbelt elektrokardiografi (EKG)-resultater og et gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet fra 3 EKG).
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider. .
• Anamnese med primær immunsvikt.
• Historie om allogen organtransplantasjon.
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer.
• Anamnese med overfølsomhet overfor kombinasjonsbehandling med durvalumab og tremelimumab.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB]-testing i tråd med lokal praksis).
• Historie med leptomeningeal karsinomatose.
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.
• Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre pasientens tilstand er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser) og av steroider i minst 14 dager før start av studiebehandling. Etter strålebehandling og/eller operasjon bør pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening ha en magnetisk resonanstomografi (MRI)(foretrukket)/CT, fortrinnsvis med IV-kontrast.
• Personer med ukontrollerte anfall.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst.