放射疗法和 Durvalumab 联合或不联合 Tremelimumab 治疗不可切除、局部晚期或转移性膀胱癌的参与者

纳入标准：

• 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前从患者/法定代表处获得的书面知情同意书。
• cT2 - T4 或转移性（N+ 或 M+）尿路上皮膀胱癌。 允许具有主要尿路上皮模式的混合组织学。 患有局部疾病的患者必须拒绝膀胱切除术或被认为不是理想的膀胱切除术候选人。
• 如果出现转移性疾病，患者必须有一个完整的、有症状的膀胱肿瘤，适合对膀胱进行姑息性放疗。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准可测量的转移性疾病。 因此，患有转移性疾病的患者必须至少有 1 个病灶，之前未受过照射，可以在基线时准确测量为最长直径 >= 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须 >= 15 毫米）断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)，适用于根据 RECIST v1.1 指南进行准确的重复测量。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1/
• 预期寿命 >= 12 周。

• 患者必须不符合或拒绝接受基于顺铂的化疗。 顺铂不合格定义为满足以下标准之一：

  • 肌酐清除率（计算或测量）< 60 mL/min
  • 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >= 2 听力损失
  • CTCAE 2 级或更高级别的周围神经病变
  • 纽约心脏协会 III 级心力衰竭

  • 研究者认为使患者不适合以顺铂为基础的化疗的任何其他标准

    • 注意：必须记录顺铂不合格的原因。 在对风险和收益进行知情讨论后，患者可以拒绝基于顺铂的化疗，并且必须记录拒绝的原因。
• 受试者必须同意提供研究开始前 12 个月内的存档肿瘤标本（即从受试者签署同意参与研究开始）用于免疫学表征。 如果不可用，受试者应至少有 1 个病变适合活检，并同意提供治疗前的新鲜活检。 用于活检的肿瘤病灶不应是用作靶病灶的病灶。 如果有的话，还要求在研究开始前超过 12 个月的额外档案组织，以支持探索性分析。
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（>= 1500/mm^3）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（>= 100,000 每毫米^3）
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的受试者，只有在咨询了他们的医生后才被允许。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须是 =< 5 x ULN
• 根据 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率，血清肌酐清除率 (CL) > 30 mL/min。

• 女性受试者必须具有非生育能力（即绝经后病史：> = 60 岁且无其他医学原因 1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问、检查和随访。

排除标准：

• ECOG PS 2 或更高。
• 先前的膀胱切除术或膀胱根治性放疗。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves ' 疾病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

  • 不排除患有儿童特应性或哮喘、白斑病、脱发、桥本综合征、格雷夫氏病或不需要全身治疗的银屑病（过去 2 年内）的受试者。
  • 不排除使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗有自身免疫相关甲状腺功能减退病史的患者。
  • 不排除接受稳定剂量胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者。
  • 不排除任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
  • 在咨询研究医师后，可以包括过去 5 年内没有活动性自身免疫性疾病的患者。

• 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）、活动性乙型肝炎（HBV）或活动性丙型肝炎（HCV）的患者

  • 既往感染 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 (HBc Ab) 且不存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)）的患者符合条件。 必须在治疗第 1 天之前在这些患者中获取 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)，但在这些患者中检测到 HBV DNA 不会排除参与研究的可能性。
  • 只有当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
• 本研究中的先前研究产品 (IP) 分配。
• 当前注册/参与另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 先前对腹部或骨盆进行放射治疗，包括对膀胱、前列腺或直肠进行放射治疗。
• 任何用于癌症治疗的并发全身化疗、生物制剂或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关病症（即 激素替代疗法）是可以接受的。 允许先前的全身治疗，清除期 >= 45 天。
• 首次 IP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意原发肿瘤的活检和经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 是可以接受的。

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前没有已知的活动性疾病 >= 3 年，并且复发的潜在风险较低。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。

  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌>>（取决于接受调查的患者群体的可选标准。）

    • 注意：偶然发现早期前列腺癌的患者不符合资格。
• 使用 Fridericia 的公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 >= 470 毫秒计算。 检测到的任何具有临床意义的异常都需要三次心电图 (ECG) 结果和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 (QTcF) >= 470 ms，根据 3 个 ECG 计算）。
• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇.
• 原发性免疫缺陷病史。
• 同种异体器官移植史。
• 对度伐单抗、曲美木单抗或任何赋形剂过敏史。
• 对 durvalumab 和 tremelimumab 的联合治疗过敏史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意的能力。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病 [TB] 检测）。
• 软脑膜癌病史。
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
• 脑转移或脊髓压迫，除非患者的病情稳定（无症状，没有新的或正在出现的脑转移的证据）并且在研究治疗开始前至少 14 天停用类固醇。 放疗和/或手术后，筛查时疑似脑转移的患者应进行磁共振成像 (MRI)（首选）/CT，最好使用 IV 造影剂。
• 癫痫发作不受控制的受试者。
• 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天，不愿采用有效的避孕措施，以较长时间为准。