Bestralingstherapie en Durvalumab met of zonder tremelimumab bij de behandeling van deelnemers met inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• cT2 - T4 of gemetastaseerde (N+ of M+) urotheliale blaaskanker. Gemengde histologieën met overheersend urotheliaal patroon zijn toegestaan. Patiënten met een gelokaliseerde ziekte moeten cystectomie weigeren of niet als ideale kandidaat voor cystectomie worden beschouwd.
• Als de ziekte gemetastaseerd is, moeten patiënten een intacte, symptomatische blaastumor hebben, geschikt voor palliatieve RT naar de blaas.
• Meetbare gemetastaseerde ziekte volgens de criteria voor responsevaluatie bij vaste tumoren (RECIST) versie (v)1.1. Patiënten met gemetastaseerde ziekte moeten dus ten minste 1 laesie hebben, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als >= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as moeten hebben >= 15 mm) met berekende tomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST v1.1-richtlijnen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1/
• Levensverwachting van >= 12 weken.

• Patiënten moeten niet in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie of deze weigeren. Niet in aanmerking komen voor cisplatine wordt gedefinieerd als het voldoen aan 1 van de volgende criteria:

  • Creatinineklaring (berekend of gemeten) < 60 ml/min
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 audiometrisch gehoorverlies
  • CTCAE graad 2 of hoger perifere neuropathie
  • Hartfalen klasse III van de New York Heart Association

  • Alle andere criteria die door de onderzoeker worden geacht om de patiënt ongeschikt te maken voor chemotherapie op basis van cisplatine

    • Opmerking: de reden voor het niet in aanmerking komen voor cisplatine moet worden gedocumenteerd. Patiënten mogen chemotherapie op basis van cisplatine weigeren na een geïnformeerde bespreking van de risico's en voordelen, en de reden voor de weigering moet worden gedocumenteerd.
• Proefpersonen moeten toestemming geven om een ​​gearchiveerd tumorspecimen te verstrekken binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (dwz vanaf het moment dat de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek) voor immunologische karakterisering. Indien niet beschikbaar, moeten proefpersonen ten minste 1 laesie hebben die vatbaar is voor biopsie en toestemming geven voor een verse biopsie voorafgaand aan de behandeling. Tumorlaesies die voor biopsie worden gebruikt, mogen geen laesies zijn die als doellaesies worden gebruikt. Bijkomend archiefmateriaal van meer dan 12 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek wordt ook gevraagd, indien beschikbaar, ter ondersteuning van verkennende analyses.
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het moet zijn =< 5 x ULN
• Serumcreatinineklaring (CL) > 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzale door voorgeschiedenis: >= 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende 1 jaar zonder een alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• Proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• ECOG PS 2 of hoger.
• Voorafgaande cystectomie of definitieve RT aan de blaas.
• Geschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, Guillain-Barre syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves 'ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met atopie of astma, vitiligo, alopecia, Hashimoto-syndroom, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar), worden niet uitgesloten.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, worden niet uitgesloten.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulinedosisregime worden niet uitgesloten.
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is, wordt niet uitgesloten.
  • Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B (HBV) of actieve hepatitis C (HCV)

  • Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab) en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), komen in aanmerking. HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) moet bij deze patiënten worden verkregen vóór dag 1 van de therapie, maar detectie van HBV-DNA bij deze patiënten sluit deelname aan het onderzoek niet uit.
  • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Vorige onderzoeksproduct (IP) opdracht in de huidige studie.
• Huidige inschrijving/deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Eerdere bestraling van de buik of het bekken, inclusief bestraling van de blaas, prostaat of endeldarm.
• Elke gelijktijdige systemische chemotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (d.w.z. hormonale substitutietherapie) is aanvaardbaar. Voorafgaande systemische therapieën zijn toegestaan ​​met een wash-outperiode van >= 45 dagen.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Let op biopsie en transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT) van de primaire tumor is acceptabel.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.

  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijv. baarmoederhalskanker in situ >> (Optionele criteria die afhankelijk zijn van de patiëntenpopulatie die wordt onderzocht.)

    • Opmerking: Patiënten met een incidentele bevinding van prostaatkanker in een vroeg stadium komen niet in aanmerking.
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >= 470 ms berekend. Alle gedetecteerde klinisch significante afwijkingen vereisen drievoudige elektrocardiografie (ECG) resultaten en een gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >= 470 ms berekend op basis van 3 ECG's).
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd .
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de combinatietherapie van durvalumab en tremelimumab.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk).
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de toestand van de patiënt stabiel is (asymptomatisch, geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen) en zonder steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij screening dienen na bestraling en/of operatie een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)(bij voorkeur)/CT te ondergaan, bij voorkeur met IV-contrast.
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie, welke de langste periode is.