Strahlentherapie und Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
• cT2 - T4 oder metastasierter (N+ oder M+) Urothelblasenkrebs. Gemischte Histologien mit vorherrschendem Urothelmuster sind zulässig. Patienten mit lokalisierter Erkrankung müssen entweder eine Zystektomie ablehnen oder als nicht ideale Kandidaten für eine Zystektomie angesehen werden.
• Wenn eine metastatische Erkrankung vorliegt, müssen die Patienten einen intakten, symptomatischen Blasentumor haben, der für eine palliative Bestrahlung der Blase geeignet ist.
• Messbare metastatische Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1. Daher müssen Patienten mit metastasierter Erkrankung mindestens 1 Läsion haben, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit einem berechneten längsten Durchmesser von >= 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von >= 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann Tomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und die für genaue Wiederholungsmessungen gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien geeignet ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1/
• Lebenserwartung >= 12 Wochen.

• Die Patienten müssen für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet sein oder diese ablehnen. Cisplatin ist nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • Kreatinin-Clearance (berechnet oder gemessen) < 60 ml/min
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 audiometrischer Hörverlust
  • CTCAE Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
  • Herzinsuffizienz Klasse III der New York Heart Association

  • Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet machen

    • Hinweis: Der Grund für die Nichteignung von Cisplatin muss dokumentiert werden. Patienten können eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nach einer informierten Diskussion über die Risiken und Vorteile ablehnen, und der Grund für die Ablehnung muss dokumentiert werden.
• Die Probanden müssen einwilligen, eine archivierte Tumorprobe innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt (dh ab Unterzeichnung der Einwilligung des Probanden zur Teilnahme an der Studie) zur immunologischen Charakterisierung bereitzustellen. Falls nicht verfügbar, sollten die Probanden mindestens 1 Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, und zustimmen, vor der Behandlung eine frische Biopsie durchzuführen. Tumorläsionen, die für die Biopsie verwendet werden, sollten keine Läsionen sein, die als Zielläsionen verwendet werden. Zusätzliches Archivgewebe von mehr als 12 Monaten vor Studieneintritt wird ebenfalls angefordert, falls verfügbar, um explorative Analysen zu unterstützen.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein sei =< 5 x ULN
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: >= 60 Jahre alt und keine Menstruation für 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und des geplanten Besuchs sowie der Untersuchungen und Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• ECOG PS 2 oder höher.
• Vorherige Zystektomie oder endgültige Bestrahlung der Blase.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Graves '-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb der letzten 2 Jahre) keiner systemischen Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulindosis sind nicht ausgeschlossen.
  • Alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, sind nicht ausgeschlossen.
  • Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktiver Hepatitis B (HBV) oder aktiver Hepatitis C (HCV)

  • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion, definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBc-Ab) und Abwesenheit von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), sind teilnahmeberechtigt. HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss bei diesen Patienten vor Tag 1 der Therapie gewonnen werden, aber der Nachweis von HBV-DNA bei diesen Patienten schließt die Teilnahme an der Studie nicht aus.
  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Zuweisung früherer Prüfpräparate (IP) in der vorliegenden Studie.
• Aktuelle Einschreibung/Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Vorherige Strahlentherapie des Abdomens oder Beckens, einschließlich Strahlentherapie der Blase, Prostata oder des Rektums.
• Jede gleichzeitige systemische Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (d. h. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Vorherige systemische Therapien sind mit einer Auswaschphase von >= 45 Tagen erlaubt.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Beachten Sie, dass eine Biopsie und transurethrale Resektion des Blasentumors (TURBT) des Primärtumors akzeptabel ist.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.

  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ >> (Optionale Kriterien, die von der untersuchten Patientenpopulation abhängen.)

    • Hinweis: Patienten, bei denen zufällig Prostatakrebs im Frühstadium festgestellt wird, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• QT-Intervall korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms berechnet. Alle festgestellten klinisch signifikanten Anomalien erfordern dreifache Elektrokardiographie (EKG)-Ergebnisse und ein mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 EKGs.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids .
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen die Kombinationstherapie von Durvalumab und Tremelimumab.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst).
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks, es sei denn, der Zustand des Patienten ist stabil (asymptomatisch, kein Hinweis auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen) und hat mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide mehr erhalten. Nach Strahlentherapie und/oder Operation sollte bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening eine Magnetresonanztomographie (MRT) (bevorzugt)/CT, vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel, durchgeführt werden.
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.