Radiační terapie a durvalumab s nebo bez tremelimumabu při léčbě účastníků s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• cT2 - T4 nebo metastatický (N+ nebo M+) uroteliální karcinom močového měchýře. Smíšené histologie s převládajícím uroteliálním vzorem jsou povoleny. Pacienti s lokalizovaným onemocněním musí cystektomii buď odmítnout, nebo být považováni za nevhodné kandidáty na cystektomii.
• Pokud je přítomno metastatické onemocnění, pacienti musí mít intaktní, symptomatický tumor močového měchýře, vhodný pro paliativní RT močového měchýře.
• Měřitelné metastatické onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1. Pacienti s metastatickým onemocněním tedy musí mít alespoň 1 lézi, která nebyla předtím ozářena, kterou lze na začátku přesně změřit jako >= 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu >= 15 mm) s vypočítaným tomografii (CT) nebo magnetickou rezonanci (MRI) a která je vhodná pro přesné opakované měření podle pokynů RECIST v1.1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1/
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.

• Pacienti musí být nezpůsobilí pro chemoterapii na bázi cisplatiny nebo ji odmítnout. Nezpůsobilost cisplatiny je definována jako splnění 1 z následujících kritérií:

  • Clearance kreatininu (vypočtená nebo naměřená) < 60 ml/min
  • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň >= 2 audiometrická ztráta sluchu
  • CTCAE stupeň 2 nebo vyšší periferní neuropatie
  • Srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association

  • Jakákoli další kritéria, která zkoušející usoudil, že je pacient nevhodný pro chemoterapii založenou na cisplatině

    • Poznámka: Důvod nezpůsobilosti cisplatiny musí být zdokumentován. Pacienti mohou chemoterapii na bázi cisplatiny odmítnout po informované diskusi o rizicích a přínosech a důvod odmítnutí musí být zdokumentován.
• Subjekty musí souhlasit s poskytnutím archivovaného vzorku nádoru během 12 měsíců před vstupem do studie (tj. ode dne, kdy subjekt podepíše souhlas s účastí ve studii) pro imunologickou charakterizaci. Pokud není k dispozici, subjekty by měly mít alespoň 1 lézi přístupnou biopsii a souhlasit s poskytnutím čerstvé biopsie před léčbou. Nádorové léze použité pro biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze. Je také požadována další archivní tkáň z doby delší než 12 měsíců před vstupem do studie, pokud je k dispozici, na podporu průzkumných analýz.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Clearance kreatininu v séru (CL) > 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: >= 60 let a bez menstruace po dobu 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze oboustranného podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánované návštěvy a vyšetření a sledování.

Kritéria vyloučení:

• ECOG PS 2 nebo vyšší.
• Předchozí cystektomie nebo definitivní RT močového měchýře.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barre syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Graves nemoc, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Hashimotovým syndromem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nejsou vyloučeni.
  • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínového režimu nejsou vyloučeni.
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, není vyloučeno.
  • Po konzultaci s lékařem studie mohou být zařazeni pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 5 letech.

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidou B (HBV) nebo aktivní hepatitidou C (HCV)

  • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (HBc Ab) a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), jsou způsobilí. HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být u těchto pacientů získána před 1. dnem terapie, ale detekce HBV DNA u těchto pacientů nevylučuje účast ve studii.
  • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Předchozí přiřazení zkoumaného produktu (IP) v této studii.
• Aktuální zařazení/účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Předcházející radiační terapie břicha nebo pánve, včetně radiační terapie močového měchýře, prostaty nebo konečníku.
• Jakákoli souběžná systémová chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (tj. hormonální substituční terapie) je přijatelná. Předchozí systémové terapie jsou povoleny s vymývací dobou >= 45 dnů.
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Všimněte si, že biopsie a transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT) primárního tumoru jsou přijatelné.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.

  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ >> (Volitelná kritéria, která jsou závislá na vyšetřované populaci pacientů.)

    • Poznámka: Pacienti s náhodným nálezem časného stadia karcinomu prostaty nebudou zahrnuti.
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >= 470 ms vypočteno. Jakékoli detekované klinicky významné abnormality vyžadují výsledky trojité elektrokardiografie (EKG) a průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >= 470 ms vypočítaných ze 3 EKG).
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .
• Historie primární imunodeficience.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
• Anamnéza přecitlivělosti na kombinovanou léčbu durvalumabem a tremelimumabem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí).
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud není stav pacienta stabilní (asymptomatický, bez známek nových nebo vznikajících mozkových metastáz) a bez steroidů po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby. Po radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku by pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu měli mít vyšetření magnetickou rezonancí (preferováno)/CT, nejlépe s IV kontrastem.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší.