Strålbehandling och Durvalumab med eller utan tremelimumab vid behandling av deltagare med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
• cT2 - T4 eller metastaserande (N+ eller M+) urotelial blåscancer. Blandade histologier med dominerande uroteliala mönster är tillåtna. Patienter med lokaliserad sjukdom måste antingen vägra cystektomi eller anses inte vara idealiska cystektomikandidater.
• Om metastaserande sjukdom närvarande patienter måste ha en intakt, symptomatisk blåstumör, lämplig för palliativ RT till urinblåsan.
• Mätbar metastaserande sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 kriterier. Således måste patienter med metastaserad sjukdom ha minst 1 lesion, som inte tidigare bestrålats, som kan mätas exakt vid baslinjen som >= 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel >= 15 mm) med beräknad tomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för noggrann upprepad mätning enligt RECIST v1.1 riktlinjer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1/
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor.

• Patienter måste vara olämpliga för eller vägra cisplatinbaserad kemoterapi. Cisplatin-ovalbarhet definieras som att uppfylla ett av följande kriterier:

  • Kreatininclearance (beräknat eller uppmätt) < 60 ml/min
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 audiometrisk hörselnedsättning
  • CTCAE grad 2 eller högre perifer neuropati
  • New York Heart Association klass III hjärtsvikt

  • Alla andra kriterier som utredaren anser gör patienten olämplig för cisplatinbaserad kemoterapi

    • Obs: Orsaken till att cisplatin inte är kvalificerad måste dokumenteras. Patienter kan vägra cisplatinbaserad kemoterapi efter en välgrundad diskussion om risker och fördelar, och skälet till avslaget måste dokumenteras.
• Försökspersonerna måste samtycka till att tillhandahålla ett arkiverat tumörprov inom 12 månader före studiestart (dvs. från att försökspersonen har skrivit på samtycke för att delta i studien) för immunologisk karakterisering. Om det inte finns tillgängligt ska försökspersonerna ha minst 1 lesion som är mottaglig för biopsi och samtycke till att ge en ny biopsi före behandlingen. Tumörlesioner som används för biopsi bör inte vara lesioner som används som målskador. Ytterligare arkivvävnad från mer än 12 månader före studiestart efterfrågas också, om tillgänglig, för att stödja utforskande analyser.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 per mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall måste det vara =< 5 x ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.

• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs postmenopausala anamnes: >= 60 år gamla och ingen mens under 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerat besök och undersökningar och uppföljning.

Exklusions kriterier:

• ECOG PS 2 eller högre.
• Tidigare cystektomi eller definitiv RT till urinblåsan.
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravinflammation ' sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Hashimoto syndrom, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon utesluts inte.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulindos är inte uteslutna.
  • Eventuella kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi är inte uteslutna.
  • Patienter utan aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas efter samråd med studieläkaren.

• Patienter med humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B (HBV) eller aktiv hepatit C (HCV)

  • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion, definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (HBc Ab) och frånvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) är berättigade. HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) måste erhållas hos dessa patienter före dag 1 av behandlingen, men upptäckt av HBV-DNA hos dessa patienter utesluter inte deltagande i studien.
  • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
• Tidigare undersökningsprodukt (IP) uppdrag i denna studie.
• Nuvarande inskrivning/deltagande i annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie.
• Tidigare strålbehandling av buken eller bäckenet, inklusive strålbehandling mot urinblåsan, prostata eller ändtarmen.
• Eventuell samtidig systemisk kemoterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (dvs. hormonell ersättningsterapi) är acceptabelt. Tidigare systemiska terapier är tillåtna med en tvättperiod på >= 45 dagar.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Notera att biopsi och transuretral resektion av blåstumören (TURBT) i den primära tumören är acceptabel.

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom >= 3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.

  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ >> (Valfria kriterier som är beroende av patientpopulationen som undersöks.)

    • Obs: Patienter med tillfälliga upptäckter av prostatacancer i ett tidigt stadium kommer inte att vara berättigade.
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beräknat. Alla kliniskt signifikanta avvikelser som upptäcks kräver tredubbla elektrokardiografi (EKG) resultat och ett genomsnittligt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beräknat från 3 EKG.
• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid .
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne.
• Tidigare överkänslighet mot kombinationsbehandling med durvalumab och tremelimumab.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och tuberkulos [TB]-testning i linje med lokal praxis).
• Historik av leptomeningeal karcinomatos.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
• Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression såvida inte patientens tillstånd är stabilt (asymtomatiskt, inga tecken på nya eller nya hjärnmetastaser) och utan steroider i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Efter strålbehandling och/eller operation bör patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening ha en magnetisk resonanstomografi (MRT) (föredraget)/CT, helst med IV-kontrast.
• Försökspersoner med okontrollerade anfall.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, beroende på vilken som är den längsta tidsperioden.