Radioterapia i durwalumab z tremelimumabem lub bez w leczeniu uczestników z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• cT2 - T4 lub przerzutowy (N+ lub M+) urotelialny rak pęcherza moczowego. Dozwolone są mieszane histologie z dominującym wzorem urotelialnym. Pacjenci z chorobą zlokalizowaną muszą albo odmówić cystektomii, albo zostać uznani za nieodpowiednich kandydatów do cystektomii.
• W przypadku obecności przerzutów u pacjentów musi występować nienaruszony, objawowy guz pęcherza moczowego, odpowiedni do paliatywnej RT pęcherza moczowego.
• Mierzalna choroba przerzutowa zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. W związku z tym pacjenci z chorobą przerzutową muszą mieć co najmniej 1 zmianę, nienaświetlaną wcześniej, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś >= 15 mm) za pomocą obliczonej tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnego powtarzanego pomiaru zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1/
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni.

• Pacjenci muszą nie kwalifikować się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub odmówić jej przyjęcia. Brak kwalifikacji do cisplatyny definiuje się jako spełnienie 1 z następujących kryteriów:

  • Klirens kreatyniny (obliczony lub zmierzony) < 60 ml/min
  • Audiometryczny ubytek słuchu stopnia >= 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
  • Neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE
  • Niewydolność serca klasy III według New York Heart Association

  • Wszelkie inne kryteria uznane przez badacza za niekwalifikujące pacjenta do chemioterapii opartej na cisplatynie

    • Uwaga: Powód niekwalifikowalności cisplatyny musi być udokumentowany. Pacjenci mogą odmówić chemioterapii opartej na cisplatynie po kompetentnej dyskusji na temat ryzyka i korzyści, a powód odmowy musi być udokumentowany.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na dostarczenie zarchiwizowanej próbki guza w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania (tj. od osoby podpisującej zgodę na udział w badaniu) w celu scharakteryzowania immunologicznego. Jeśli nie są dostępne, pacjenci powinni mieć co najmniej 1 zmianę nadającą się do biopsji i wyrazić zgodę na wykonanie świeżej biopsji przed leczeniem. Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe. Jeśli są dostępne, wymagana jest również dodatkowa tkanka archiwalna sprzed 12 miesięcy przed włączeniem do badania w celu wsparcia analiz eksploracyjnych.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy > 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.

• Pacjentki muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie z wywiadu: >= 60 lat i bez miesiączki przez 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie LUB wywiad w wywiadzie obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• ECOG PS 2 lub wyższy.
• Wcześniejsza cystektomia lub ostateczna RT pęcherza moczowego.
• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa-Basedowa choroba, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Nie wyklucza się osób z atopią lub astmą wieku dziecięcego, bielactwem, łysieniem, zespołem Hashimoto, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, nie są wykluczeni.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stałą dawkę insuliny nie są wykluczeni.
  • Nie wyklucza się żadnych przewlekłych chorób skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego.
  • Pacjenci bez czynnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV)

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc Ab) i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). U tych pacjentów należy pobrać kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV przed 1. dniem terapii, ale wykrycie DNA HBV u tych pacjentów nie wyklucza udziału w badaniu.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
• Poprzednie przypisanie badanego produktu (IP) w niniejszym badaniu.
• Bieżąca rejestracja/uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
• Wcześniejsza radioterapia jamy brzusznej lub miednicy, w tym radioterapia pęcherza moczowego, prostaty lub odbytnicy.
• Jakakolwiek jednoczesna ogólnoustrojowa chemioterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (tj. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalna. Dozwolone są wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe z okresem wypłukiwania >= 45 dni.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: dopuszczalna jest biopsja i przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego (TURBT) guza pierwotnego.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby >= 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.

  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ >> (Opcjonalne kryteria zależne od badanej populacji pacjentów).

    • Uwaga: Pacjenci, u których przypadkowo wykryto raka prostaty we wczesnym stadium, nie kwalifikują się.
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >= 470 ms obliczony. Wszelkie wykryte istotne klinicznie nieprawidłowości wymagają trzech powtórzeń elektrokardiografii (EKG) i średniego odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) >= 470 ms obliczonego na podstawie 3 EKG).
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu .
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Historia nadwrażliwości na terapię skojarzoną durwalumabu i tremelimumabu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie w kierunku gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
• Przerzuty do mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy, brak oznak nowych lub pojawiających się przerzutów do mózgu) i nie stosuje się sterydów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Po radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznym u pacjentów z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego należy wykonać rezonans magnetyczny (MRI) (preferowany)/CT, najlepiej z kontrastem dożylnym.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
• pacjentki w ciąży lub karmiące piersią oraz mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia skojarzonego durwalumabem z tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki monoterapii durwalumabem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.