Radioterapia y durvalumab con o sin tremelimumab en el tratamiento de participantes con cáncer de vejiga irresecable, localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• cT2 - T4 o cáncer de vejiga urotelial metastásico (N+ o M+). Se permiten histologías mixtas con patrón urotelial predominante. Los pacientes con enfermedad localizada deben rechazar la cistectomía o no ser considerados candidatos ideales para la cistectomía.
• Si hay enfermedad metastásica, los pacientes deben tener un tumor vesical intacto y sintomático, apropiado para RT paliativa en la vejiga.
• Enfermedad metastásica medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad metastásica deben tener al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto >= 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas según las pautas RECIST v1.1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1/
• Esperanza de vida >= 12 semanas.

• Los pacientes no deben ser elegibles para recibir quimioterapia basada en cisplatino o deben rechazarla. La inelegibilidad para cisplatino se define como el cumplimiento de 1 de los siguientes criterios:

  • Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) < 60 ml/min
  • Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 pérdida auditiva audiométrica
  • Neuropatía periférica CTCAE grado 2 o superior
  • Insuficiencia cardíaca de clase III de la New York Heart Association

  • Cualquier otro criterio que el investigador considere que hace que el paciente no sea apto para la quimioterapia basada en cisplatino

    • Nota: Debe documentarse el motivo de la no elegibilidad para el cisplatino. Los pacientes pueden rechazar la quimioterapia basada en cisplatino después de una discusión informada sobre los riesgos y beneficios, y se debe documentar el motivo del rechazo.
• Los sujetos deben dar su consentimiento para proporcionar una muestra de tumor archivada dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio (es decir, desde que el sujeto firmó el consentimiento para participar en el estudio) para la caracterización inmunológica. Si no está disponible, los sujetos deben tener al menos 1 lesión susceptible de biopsia y dar su consentimiento para proporcionar una biopsia fresca previa al tratamiento. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones diana. También se solicita tejido de archivo adicional de más de 12 meses antes del ingreso al estudio, si está disponible, para respaldar los análisis exploratorios.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 30 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.

• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: >= 60 años y sin menstruación durante 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y la visita y los exámenes programados y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• ECOG PS 2 o superior.
• Cistectomía previa o RT definitiva de vejiga.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, síndrome de Graves ' enfermedad, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • No se excluyen los sujetos con atopia infantil o asma, vitíligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
  • No se excluyen los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo.
  • No se excluyen los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de dosis estable de insulina.
  • No se excluye ninguna condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Los pacientes sin enfermedad autoinmune activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos después de consultar con el médico del estudio.

• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (VHB) o hepatitis C activa (VHC)

  • Son elegibles los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta, definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBc Ab) y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). El ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB se debe obtener en estos pacientes antes del día 1 de la terapia, pero la detección del ADN del VHB en estos pacientes no excluirá la participación en el estudio.
  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
• Asignación previa de productos de investigación (PI) en el presente estudio.
• Inscripción/participación actual en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Radioterapia previa en el abdomen o la pelvis, incluida la radioterapia en la vejiga, la próstata o el recto.
• Cualquier quimioterapia sistémica concurrente, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (es decir, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. Se permiten terapias sistémicas previas con un período de lavado de >= 45 días.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Tenga en cuenta que la biopsia y la resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) del tumor primario son aceptables.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ >> (Criterios opcionales que dependen de la población de pacientes bajo investigación).

    • Nota: Los pacientes con un hallazgo incidental de cáncer de próstata en etapa temprana no serán elegibles.
• Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado. Cualquier anomalía clínicamente significativa detectada requiere resultados de electrocardiografía (ECG) por triplicado y un intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 ECG).
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o cualquier excipiente.
• Antecedentes de hipersensibilidad a la terapia combinada de durvalumab y tremelimumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local).
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que la condición del paciente sea estable (asintomático, sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o emergentes) y sin esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Después de la radioterapia y/o la cirugía, los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) (preferida)/TC, preferiblemente con contraste intravenoso.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo.