Лучевая терапия и дурвалумаб с тремелимумабом или без него при лечении участников с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• cT2 - T4 или метастатический (N+ или M+) уротелиальный рак мочевого пузыря. Допускаются смешанные гистологии с преобладанием уротелиального рисунка. Пациенты с локализованным заболеванием должны либо отказаться от цистэктомии, либо считаться не идеальными кандидатами на цистэктомию.
• При наличии метастатического заболевания у пациентов должна быть интактная симптоматическая опухоль мочевого пузыря, подходящая для паллиативной лучевой терапии мочевого пузыря.
• Поддающееся измерению метастатическое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. Таким образом, пациенты с метастатическим заболеванием должны иметь по крайней мере 1 очаг, ранее не облученный, который можно точно измерить на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось >= 15 мм) при вычислении томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности от 0 до 1/
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель.

• Пациенты не должны иметь права на химиотерапию на основе цисплатина или отказываться от нее. Неприемлемость цисплатина определяется как соответствие 1 из следующих критериев:

  • Клиренс креатинина (рассчитанный или измеренный) < 60 мл/мин.
  • Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень >= 2 аудиометрическая потеря слуха
  • Периферическая невропатия степени 2 или выше по CTCAE
  • Сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации

  • Любые другие критерии, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для химиотерапии на основе цисплатина.

    • Примечание. Причина неприемлемости цисплатина должна быть задокументирована. Пациенты могут отказаться от химиотерапии на основе цисплатина после информированного обсуждения рисков и преимуществ, и причина отказа должна быть задокументирована.
• Субъекты должны дать согласие на предоставление архивного образца опухоли в течение 12 месяцев до включения в исследование (т. е. с момента подписания субъектом согласия на участие в исследовании) для иммунологической характеристики. Если это недоступно, субъекты должны иметь по крайней мере 1 поражение, поддающееся биопсии, и согласие на проведение свежей биопсии перед лечением. Опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть поражениями, используемыми в качестве целевых поражений. Дополнительные архивные ткани за 12 месяцев до включения в исследование также запрашиваются, если таковые имеются, для поддержки исследовательского анализа.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>= 100 000 на мм^3)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина.

• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: >= 60 лет и отсутствие менструаций в течение 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты, осмотры и последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• ECOG PS 2 или выше.
• Предшествующая цистэктомия или окончательная лучевая терапия мочевого пузыря.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. синдром, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, синдромом Хашимото, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, не исключаются.
  • Не исключены пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина.
  • Не исключено любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного аутоиммунного заболевания за последние 5 лет могут быть включены после консультации с врачом-исследователем.

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активным гепатитом В (ВГВ) или активным гепатитом С (ВГС)

  • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ, определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (HBc Ab) и отсутствие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), имеют право на участие. У этих пациентов необходимо получить дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ до 1-го дня терапии, но обнаружение ДНК ВГВ у этих пациентов не исключает участия в исследовании.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
• Назначение предыдущего исследовательского продукта (IP) в настоящем исследовании.
• Текущая регистрация/участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.
• Предшествующая лучевая терапия брюшной полости или таза, включая лучевую терапию мочевого пузыря, предстательной железы или прямой кишки.
• Любая одновременная системная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (т.е. заместительная гормональная терапия) допустима. Допускается предшествующая системная терапия с периодом вымывания >= 45 дней.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Обратите внимание, что допустима биопсия и трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (ТУРПМП).

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= за 3 года до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ >> (Необязательные критерии, которые зависят от исследуемой популяции пациентов.)

    • Примечание. Пациенты со случайным обнаружением рака предстательной железы на ранней стадии не будут иметь права на участие.
• Интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), рассчитан >= 470 мс. Любые обнаруженные клинически значимые отклонения требуют трехкратного повторения результатов электрокардиографии (ЭКГ) и среднего интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >= 470 мс, рассчитанного по 3 ЭКГ).
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. .
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу.
• Гиперчувствительность к комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой).
• История лептоменингеального карциноматоза.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, если только состояние пациента не является стабильным (бессимптомное течение, отсутствие признаков новых или формирующихся метастазов в головной мозг) и отказ от стероидов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения. После лучевой терапии и/или хирургического вмешательства пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) (предпочтительно)/КТ, предпочтительно с внутривенным контрастированием.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше.