Sugárterápia és durvalumab tremelimumabbal vagy anélkül a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes hólyagrákban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
• cT2 - T4 vagy metasztatikus (N+ vagy M+) uroteliális hólyagrák. A domináns uroteliális mintázatú vegyes szövettan megengedett. A lokalizált betegségben szenvedő betegeknek vagy el kell utasítaniuk a cystectomiát, vagy nem tekinthetők ideális cisztektómia jelölteknek.
• Áttétes betegség esetén a betegeknek ép, tünetekkel járó hólyagdaganattal kell rendelkezniük, amely alkalmas a hólyag palliatív RT-jére.
• Mérhető metasztatikus betegség a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v)1.1 kritériumai szerint. Így az áttétes betegségben szenvedő betegeknek legalább 1 korábban besugárzott lézióval kell rendelkezniük, amely az alapvonalon pontosan mérhető, a leghosszabb átmérőben >= 10 mm (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelyének >= 15 mm-esnek kell lenniük) számítással. tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI), amely alkalmas a pontos ismételt mérésre a RECIST v1.1 irányelvei szerint.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0–1/
• Várható élettartam >= 12 hét.

• A betegeknek alkalmatlannak kell lenniük a ciszplatin-alapú kemoterápiára, vagy vissza kell utasítaniuk azt. A ciszplatinra való alkalmatlanság az alábbi kritériumok közül egynek megfelel:

  • Kreatinin-clearance (számított vagy mért) < 60 ml/perc
  • A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) >= 2 audiometriai hallásvesztés
  • CTCAE 2-es vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
  • New York Heart Association III. osztályú szívelégtelenség

  • Bármilyen egyéb kritérium, amely a vizsgáló szerint a beteget alkalmatlanná teszi a ciszplatin alapú kemoterápiára

    • Megjegyzés: A ciszplatinra való alkalmatlanság okát dokumentálni kell. A betegek visszautasíthatják a ciszplatin alapú kemoterápiát a kockázatok és előnyök tájékozott megbeszélése után, és az elutasítás okát dokumentálni kell.
• Az alanyoknak hozzá kell járulniuk egy archivált tumorminta átadásához a vizsgálatba való belépést megelőző 12 hónapon belül (azaz attól kezdve, hogy az alany aláírta a hozzájárulását a vizsgálatban való részvételhez) immunológiai jellemzés céljából. Ha nem áll rendelkezésre, az alanyoknak legalább 1 lézióval kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára, és bele kell egyeznie a kezelés előtti friss biopszia biztosításához. A biopsziához használt daganatos elváltozások nem lehetnek céllézióként használt léziók. A feltáró elemzések alátámasztására további archív szövetek is szükségesek a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon túl, ha rendelkezésre állnak.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500/mm^3)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L (>= 100 000/mm^3)
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben meg kell tenni legyen =< 5 x ULN
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 30 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.

• A nőstény alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás az anamnézis szerint: >= 60 éves, és 1 évig nem volt menstruáció alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY bilaterális petevezeték lekötés, VAGY anamnézis bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt. az utolsó menstruáció több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia)
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatást, valamint a vizsgálatokat és a nyomon követést.

Kizárási kritériumok:

• ECOG PS 2 vagy újabb.
• Előzetes cisztektómia vagy végleges RT a hólyagban.
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegségek, többek között, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], cöliákia, szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel, Graves betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • A gyermekkori atópiában vagy asztmában, vitiligóban, alopeciában, Hashimoto-szindrómában, Grave-betegségben vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben (az elmúlt 2 éven belül) szenvedő alanyok nincsenek kizárva.
  • Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szednek.
  • Nem zárják ki a kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek stabil dózisú inzulinkezelését sem.
  • Nem kizárt minden olyan krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
  • Azok a betegek, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív autoimmun betegségben, a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően bevonhatók.

• Humán immunhiány vírusban (HIV), aktív hepatitis B-ben (HBV) vagy aktív hepatitis C-ben (HCV) szenvedő betegek

  • Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzöttek vagy megszűntek a HBV-fertőzés, amelyet a hepatitis B magantitest (HBc Ab) jelenléte és a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) hiányaként határoznak meg. Ezeknél a betegeknél a HBV dezoxiribonukleinsavat (DNS-t) be kell szerezni a kezelés 1. napja előtt, de a HBV DNS kimutatása ezeknél a betegeknél nem zárja ki a vizsgálatban való részvételt.
  • A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás pneumonitis vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.
• A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
• Korábbi vizsgálati termék (IP) hozzárendelés a jelen tanulmányban.
• Jelenlegi beiratkozás/részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakáról van szó.
• A has vagy a medence korábbi sugárterápiája, beleértve a hólyag, a prosztata vagy a végbél sugárkezelését.
• Bármilyen egyidejű szisztémás kemoterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló kezelés) elfogadható. Korábbi szisztémás terápiák 45 napnál hosszabb kiürülési periódussal megengedettek.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Vegye figyelembe, hogy az elsődleges daganat húgyhólyagdaganatának biopsziája és transzuretrális reszekciója (TURBT) elfogadható.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség >= 3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.

  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ >> (Opcionális kritériumok, amelyek a vizsgált betegpopulációtól függenek.)

    • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél véletlenül korai stádiumú prosztatarákot találtak, nem vehetők igénybe.
• A QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képletével (QTcF) >= 470 ms számított. Bármilyen klinikailag jelentős eltérés észlelhető, háromszori elektrokardiográfiai (EKG) eredményre van szükség, és a szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallumra van szükség a Fridericia-képlet alapján (QTcF) >= 470 ms, 3 EKG-ból számítva.
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot .
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Allogén szervátültetés története.
• A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• A durvalumab és tremelimumab kombinációs kezelésével szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis [TB] vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően).
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha a beteg állapota stabil (tünetmentes, nincs bizonyíték új vagy kialakuló agyi áttétekre), és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig nem szedi a szteroidokat. Sugárkezelést és/vagy műtétet követően a szűréskor agyi áttétek gyanújával rendelkező betegeknél mágneses rezonancia képalkotást (MRI) (előnyös)/CT-t kell végezni, lehetőleg IV kontraszttal.
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig, melyik a hosszabb időtartam.