Radioterapia e Durvalumabe com ou sem Tremelimumabe no tratamento de participantes com câncer de bexiga irressecável, localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• cT2 - câncer de bexiga urotelial T4 ou metastático (N+ ou M+). Histologias mistas com padrão urotelial predominante são permitidas. Os pacientes com doença localizada devem recusar a cistectomia ou não serão considerados candidatos ideais à cistectomia.
• Se houver doença metastática, os pacientes devem ter um tumor de bexiga intacto e sintomático, apropriado para RT paliativa na bexiga.
• Doença metastática mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1. Assim, os pacientes com doença metastática devem ter pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como >= 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto >= 15 mm) com cálculo tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI) e que seja adequada para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST v1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1/
• Expectativa de vida >= 12 semanas.

• Os pacientes devem ser inelegíveis ou recusar a quimioterapia baseada em cisplatina. A inelegibilidade para cisplatina é definida como o cumprimento de 1 dos seguintes critérios:

  • Depuração de creatinina (calculada ou medida) < 60 mL/min
  • Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau >= 2 perda auditiva audiométrica
  • Neuropatia periférica CTCAE grau 2 ou superior
  • Insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association

  • Qualquer outro critério considerado pelo investigador para tornar o paciente inadequado para quimioterapia à base de cisplatina

    • Observação: o motivo da inelegibilidade para cisplatina deve ser documentado. Os pacientes podem recusar a quimioterapia à base de cisplatina após uma discussão informada sobre os riscos e benefícios, e o motivo da recusa deve ser documentado.
• Os indivíduos devem consentir em fornecer uma amostra de tumor arquivada dentro de 12 meses antes da entrada no estudo (isto é, desde que o indivíduo assine o consentimento para participar do estudo) para caracterização imunológica. Se não estiver disponível, os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão passível de biópsia e consentir em fornecer uma biópsia recente pré-tratamento. As lesões tumorais utilizadas para biópsia não devem ser lesões utilizadas como lesões-alvo. Tecido de arquivo adicional de mais de 12 meses antes da entrada no estudo também é solicitado, se disponível, para apoiar análises exploratórias.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• Clearance de creatinina sérica (CL) > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina.

• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: >= 60 anos de idade e sem menstruação por 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visita agendada, exames e acompanhamento.

Critério de exclusão:

• ECOG PS 2 ou superior.
• Cistectomia prévia ou RT definitiva para a bexiga.
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré síndrome, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, Graves ' doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com atopia infantil ou asma, vitiligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide não são excluídos.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina não são excluídos.
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica não é excluída.
  • Pacientes sem doença autoimune ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo.

• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa (HBV) ou hepatite C ativa (HCV)

  • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida, definida como a presença de anticorpo nuclear de hepatite B (HBc Ab) e ausência de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) são elegíveis. O ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do primeiro dia de terapia, mas a detecção do DNA do VHB nesses pacientes não excluirá a participação no estudo.
  • Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) HCV.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
• Atribuição de produto experimental (IP) anterior no presente estudo.
• Inscrição/participação atual em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
• Radioterapia prévia no abdome ou na pelve, incluindo radioterapia na bexiga, próstata ou reto.
• Qualquer quimioterapia sistêmica concomitante, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (ou seja, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Terapias sistêmicas anteriores são permitidas com um período de washout >= 45 dias.
• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Observe que a biópsia e a ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) do tumor primário são aceitáveis.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.

  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ >> (Critérios opcionais que dependem da população de pacientes sob investigação.)

    • Observação: Pacientes com achado incidental de câncer de próstata em estágio inicial não serão elegíveis.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculados. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas detectadas requerem resultados triplicados de eletrocardiografia (ECG) e um intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 ECGs).
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente .
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente.
• História de hipersensibilidade à terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose [TB] de acordo com a prática local).
• História de carcinomatose leptomeníngea.
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que a condição do paciente seja estável (assintomática, sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes) e sem esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Após a radioterapia e/ou cirurgia, os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (MRI) (preferencial)/TC, de preferência com contraste IV.
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.