Radioterapia e durvalumab con o senza tremelimumab nel trattamento di partecipanti con carcinoma della vescica non resecabile, localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• cT2 - T4 o carcinoma della vescica uroteliale metastatico (N+ o M+). Sono ammesse istologie miste con pattern uroteliale predominante. I pazienti con malattia localizzata devono rifiutare la cistectomia o essere considerati candidati non ideali per la cistectomia.
• Se è presente una malattia metastatica, i pazienti devono avere un tumore della vescica intatto e sintomatico, appropriato per RT palliativa alla vescica.
• Malattia metastatica misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 criteri. Pertanto, i pazienti con malattia metastatica devono avere almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un asse corto >= 15 mm) con tomografia (CT) o risonanza magnetica (MRI) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST v1.1.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1/
• Aspettativa di vita >= 12 settimane.

• I pazienti devono essere non idonei o rifiutare la chemioterapia a base di cisplatino. L'inammissibilità al cisplatino è definita come il rispetto di 1 dei seguenti criteri:

  • Clearance della creatinina (calcolata o misurata) < 60 ml/min
  • Grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) >= 2 ipoacusia audiometrica
  • Neuropatia periferica di grado CTCAE 2 o superiore
  • Scompenso cardiaco di classe III della New York Heart Association

  • Qualsiasi altro criterio ritenuto dallo sperimentatore per rendere il paziente non idoneo alla chemioterapia a base di cisplatino

    • Nota: il motivo della non idoneità al cisplatino deve essere documentato. I pazienti possono rifiutare la chemioterapia a base di cisplatino dopo una discussione informata dei rischi e dei benefici, e il motivo del rifiuto deve essere documentato.
• I soggetti devono acconsentire a fornire un campione di tumore archiviato entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio (vale a dire, dal soggetto che firma il consenso a partecipare allo studio) per la caratterizzazione immunologica. Se non disponibile, i soggetti devono avere almeno 1 lesione suscettibile di biopsia e il consenso a fornire una biopsia fresca prima del trattamento. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni target. È inoltre richiesto, se disponibile, tessuto d'archivio aggiuntivo da oltre 12 mesi prima dell'ingresso nello studio per supportare le analisi esplorative.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.

• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: >= 60 anni e assenza di mestruazioni per 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, la visita programmata, gli esami e il follow-up.

Criteri di esclusione:

• ECOG PS 2 o superiore.
• Precedente cistectomia o RT definitiva alla vescica.
• Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre sindrome, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. ' malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Non sono esclusi i soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, sindrome di Hashimoto, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
  • Non sono esclusi i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • Non sono esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile di regime insulinico.
  • Non è esclusa qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
  • I pazienti senza malattia autoimmune attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi previa consultazione con il medico dello studio.

• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva B (HBV) o epatite attiva C (HCV)

  • Sono ammissibili i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta, definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBc Ab) e assenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). L'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV deve essere ottenuto in questi pazienti prima del giorno 1 della terapia, ma il rilevamento del DNA dell'HBV in questi pazienti non escluderà la partecipazione allo studio.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
• Precedente assegnazione del prodotto sperimentale (IP) nel presente studio.
• Iscrizione/partecipazione attuale a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
• Precedente radioterapia all'addome o al bacino, inclusa la radioterapia alla vescica, alla prostata o al retto.
• Qualsiasi chemioterapia sistemica concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. Uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Sono consentite precedenti terapie sistemiche con un periodo di washout >= 45 giorni.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Si noti che la biopsia e la resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) del tumore primario sono accettabili.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad es. carcinoma cervicale in situ >> (Criteri facoltativi che dipendono dalla popolazione di pazienti in esame).

    • Nota: i pazienti con riscontro accidentale di cancro alla prostata in stadio iniziale non saranno idonei.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolato. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata richiede risultati dell'elettrocardiografia (ECG) triplicati e un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolata da 3 ECG).
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente.
• Storia di ipersensibilità alla terapia di combinazione di durvalumab e tremelimumab.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale).
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che le condizioni del paziente non siano stabili (asintomatiche, nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti) e senza steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico, i pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (MRI) (preferibilmente)/TC, preferibilmente con mezzo di contrasto EV.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.