Triheptanoiinin vaikutus rasvahappojen hapettumiseen ja liikuntasietokykyyn potilailla, joilla on glykogenoosi

TAUSTA:

Neuromuskulaariset sairaudet vaikuttavat yli 5 %:iin länsimaiden väestöstä. Jotkut harvinaisimmista hermo-lihassairauksista ovat potilaat, joilla on metabolisia myopatioita, jotka ovat perinnöllisiä häiriöitä, jotka johtuvat väliaineenvaihdunnan entsymaattisista vioista. Häiriöt on yleensä jaettu kahteen suureen ryhmään, jotka vaikuttavat joko hiilihydraattiaineenvaihduntaan (glykogenoosi) tai lipidiaineenvaihduntaan. Potilaat kärsivät toistuvista liikunta-intoleranssijaksoista, lihaskivuista ja lihasten kontraktuureista/jäykkyydestä sekä vaikeissa tapauksissa rabdomyolyysistä (luurankolihaskuitujen hajoaminen) ja myoglobinuriasta. Metabolisten myopatioiden metabolisen eston tunnistaminen on käynnistänyt uusien hoitovaihtoehtojen kehittämisen. Entsyymikorvaushoito rekombinantilla lysosomaalihappo-alfa-glukosidaasilla (rGAA) on mullistanut varhain alkavan Pompen taudin, glykogeenin varastointisairauden (GSD) II:n hoidon.(1-3) Riboflaviinin, karnitiinin ja sakkaroosin lisäravinteet ovat lupaavia potilailla, joilla on vastaavasti riboflaviiniin reagoiva moninkertainen asyyli-koentsyymi A (CoA) dehydrogenaasin puutos (4), primaarinen karnitiinin puutos (5–7) ja McArdlen tauti (8). Kuitenkin monien glykogenoosin hoito perustuu ensisijaisesti välttämiseen aiheuttavia tekijöitä ja ravintolisät, jotka ohittavat aineenvaihdunnan esto.(9) Vain osa käytetyistä lisäravinteista on validoitu, ja lisätutkimuksia tarvitaan tehokkaiden hoitojen määrittelemiseksi.

Lupaava tuote glykogenoosin hoitoon on triheptanoiini. Triheptanoiini tarjoaa potilaille keskipitkiä, pariton ketjuisia rasvahappoja, jotka metaboloituvat ketoneiksi, jotka korvaavat puutteelliset välituotteet trikaboksyylihapposyklissä (TCA) ja tukevat siten glukoosin tuotantoa glukoneogeneesin kautta, mikä johtaa glykogeenin alhaisempaan kiertoon.(10) Triheptanoiinia on käytetty ensisijaisesti rasva-aineenvaihdunnan häiriöissä, joissa se on osoittanut merkittävää sydän- ja lihasoireiden paranemista kolmella lapsella, joilla on VLCAD-puutos, ja seitsemällä potilaalla, joilla on karnitiinipalmitoyylitransferaasi (CPT) II -puutos ruokavalion triheptanoiinilisän jälkeen.(10,11)

Aineenvaihduntatutkimukset potilailla, joilla on glykogenoosi McArdlen tauti ja Debrancherin puutos, ovat osoittaneet, että nämä häiriöt liittyvät energiavajeeseen, joka johtuu luuston lihasten hiilihydraattien vähentyneestä hapetuksesta ja rasvahappojen hapettumisen kompensoivasta lisääntymisestä. Huolimatta vapaiden rasvahappojen (FFA) lisääntyvästä saatavuudesta harjoituksen aikana, rasvahappojen hapettuminen (FAO) ei lisäänny, vaikka energiavaje säilyy.(12,13)

McArdlen tauti on yksi suurimmista ja tutkituimmista lihasglykogenoosiryhmistä, jonka aiheuttavat mutaatiot lihasglykogeenifosforylaasia koodaavassa kromosomissa 11 olevassa myofosforylaasigeenissä (PYGM).(14). Tiedetään, että McArdlen tautia sairastavien potilaiden TCA-syklin välituotteet ovat alhaisia ​​harjoituksen aikana, ja todennäköisimmin heikentynyt FAO liittyy TCA-syklin hidastumiseen glykolyysin rajoitetun tarjonnan vuoksi.(15) Triheptanoiini voi mitä todennäköisimmin korjata epäiltyä anapleroottisten välituotteiden puutetta käynnistääkseen TCA-syklin myös potilailla, joilla on glykogenoosi, ja tutkimusyksikössämme Copenhagen Neuromuscular Centerissä tehdään tutkimuksia McArdlen tautia sairastavilla potilailla. Clinical-Trials.gov Tunniste: NCT02432768.

Muut glykogenoosit, kuten Debrancherin puutos, fosfofruktokinaasipuutos ja glykogeniini 1:n puutos, jotka kaikki ovat mukana joko glykogenolyysissä tai glukoneogeneesissä, saattavat hyötyä triheptanoiinihoidosta.

Glykogeenin varastointisairaus III (GSD III), joka tunnetaan myös nimellä Debrancherin puutos tai Cori-Forbesin tauti, johtuu glykogeenin haarautumista poistavan entsyymin (GDE) puutteellisesta aktiivisuudesta kromosomin 1p21 AGL-geenin mutaatioiden vuoksi. (16) Tästä geenistä on tunnistettu yli 20 erilaista sairautta aiheuttavaa mutaatiota.(17) Haaroittumista poistavaa entsyymiä tarvitaan glykogeenin täydelliseen hydrolyysiin, ja GSD III liittyy epänormaalin glykogeenin kertymiseen lyhyillä ulkoketjuilla.(18) Kuvataan neljä alatyyppiä:

1. Tyyppi IIIa (yleisin), joka vaikuttaa entsyymeihin maksassa sekä luusto- ja sydänlihaksessa.
2. Tyyppi IIIb (noin 15 % potilaista) sisältää vain maksaentsyymin.
3. Tyyppi IIIc (harvinainen), jossa vain toinen kahdesta lihakseen vaikuttavasta GDE-toiminnasta häviää selektiivisesti.
4. Tyyppi IIId (harvinainen), jossa transferaasin menetys vaikuttaa lihakseen ja maksaan (19) Vallitsevia piirteitä vauva- ja lapsuudessa ovat hepatomegalia, hypoglykemia, hyperlipidemia ja kasvun hidastuminen.(16) Lihasheikkous (myopatia) ja kuihtuminen esiintyy tyypillisesti kolmannella vuosikymmenellä. Heikkous voi olla sekä proksimaalista että distaalista. Elektromyografia (EMG) ja lihashistologia osoittavat myopaattisia muutoksia ja suuria glykogeenikertymiä lihaksessa.(20) Hoito on oireenmukaista. GSD III liittyy kiinteään luustolihasten heikkouteen, ja joillakin potilailla on harjoitukseen liittyviä dynaamisia oireita, jotka todennäköisimmin johtuvat luustolihasten hiilihydraattien vähentyneestä hapetuksesta ja rasvahappojen hapettumisen kompensoivasta lisääntymisestä.(13,21) Fosfofruktokinaasin puutos (GSD VII) on toinen autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä glykogenoosi, joka aiheuttaa vian glykolyysin nopeutta rajoittavassa entsyymissä, fosfofruktokinaasissa (PFK).(22) Vika johtaa täydelliseen lihasglykolyysin ja glykogenolyysin estoon. Kliinisiä piirteitä ovat liikunta-intoleranssi, myopatia ja lihaskontraktuurit, jotka voivat johtaa myoglobinuriaan. Liikunta-intoleranssi johtuu voimakkaasti rajoittuneesta oksidatiivisesta aineenvaihdunnasta. Verensokerin nousu itse asiassa vähentää harjoituksen sietokykyä GSD VII:ssä toisin kuin GSD IIIa, jossa sillä on lisäävä vaikutus. Siksi GSD VII:n kohteet ovat riippuvaisia ​​veren kautta kulkeutuvien polttoaineiden, kuten vapaiden rasvahappojen ja ketonien saatavuudesta paaston aikana. (23) Glykogeniini-1 (GYG1) -puutos (GSD XV) (OMIM #613507) on synnynnäinen glykogeenisynteesin virhe, joka johtuu GYG1-geenin mutaatioista. GYG1 toimii alkuperäisenä rakennuspalikkana glykogeenin biosynteesissä luurankolihaksissa. Se on glykosyylitransferaasi, joka käyttää UDP-glukoosia substraattina autoglykosylaatioon ja muodostaa oligosakkaridin UDP-alfa-D-glukoosi + glykogeniini -> UDP + alfa-D-glukosyyliglykogeniini prosessilla.(24) GYG1-puutos periytyy autosomaalisesti resessiivisesti ja on viimeksi löydetty lihasglykogenoosi.

Useimmilla potilailla on hitaasti etenevä aikuisten myopatia, jonka kliininen kuva vaihtelee.(25) Jotkut aikuispotilaat ilmoittavat myös liikunta-intoleranssista.(26-28) Aineenvaihduntatutkimukset osoittavat, että potilailla, joilla on GYG1-puutos, ei vain ole epänormaalia glykogeenin muodostumista, vaan heillä on myös heikentynyt lihasten glykogenolyysi, kuten heikentynyt laktaatintuotanto harjoituksen aikana ja glukoosi-infuusion parantunut rasitussieto viittaavat; tulokset hyväksytään julkaistavaksi Neurologyssa.

Tällä hetkellä Tanskassa tunnetaan vain yksi potilas, jolla on Debrancher-puutos, ei yhtään potilasta, joilla on PFK-puutos, ja kaksi potilasta, joilla on GYG1-puutos. Siksi tutkimukseen on tarkoitus ottaa myös ulkomailta tulleita potilaita. Potilaat lentävät tutkimuksiin Kööpenhaminaan, kuten tutkijat ovat tehneet monta kertaa aiemmin.(12,29-31)

Roen et al. ja Mochel et ai. Triheptanoinin ensimmäiset vaikutukset näkyvät 48 tunnin kuluessa hoidosta. Lisäksi näiden havaintojen perusteella hoitojakso koostuu viikon annoksen nostamisesta mahdollisten maha-suolikanavan sivuvaikutusten välttämiseksi. (10,11,32-34) Siksi tutkijat olettavat, että 14 päivän Triheptanoin-öljyhoito parantaa rasituksen sietokykyä, mikä osoittaa sykkeen, ja rasvahappojen hapettumista tasaisen pyöräilyn aikana epäsuoraa kalorimetriaa ja stabiilia isotooppitekniikkaa käyttävillä potilailla, joilla on glykogenoosi Debrancherin puutos, PFK-puutos ja GYG1-puutos.

TUTKIMUSTUOTE:

UX007 (Triheptanoin) on keinotekoisesti valmistettu öljy kolmen 7-hiilirasvahappoketjun triglyseridistä (heptanoaatti), jota voidaan käyttää potilaiden hoidossa, joilla on useita synnynnäisiä aineenvaihduntavirheitä, jotka liittyvät TCA:n heikentyneeseen toimintaan. 10,11,32-34)(Katso Tutkijan esite). UX007 (Triheptanoin) on neste, joka on tarkoitettu PO-antoon. UX007 on väritön tai keltainen öljy, joka toimitetaan 1 litran pyöreissä meripihkanvärisissä lasipulloissa. UX007 on valmistettu, pakattu ja merkitty Good Manufacturing Procedure (GMP) -määräysten mukaisesti.

Prosesseja, jotka täydentävät TCA-välituotteiden varastoja, kutsutaan anapleroosiksi. Parittomien hiilirasvahappojen, kuten triheptanoiinin, aineenvaihdunta tarjoaa anapleroottisia substraatteja ketoainemuodostuksen kautta maksassa ja beeta-hapetuksen kautta perifeerisissä kudoksissa, mikä muodostaa propionyyli- ja asetyyli-CoA:ta, jotka molemmat siirtyvät TCA-kiertoon.(32-35) UX007:n saannin vaikutusta verrataan lumelääkkeen nauttimiseen. Placebo koostuu safloriöljystä ja vastaa ulkonäköä UX007:lle, joka annetaan suun kautta samalla tavalla kuin UX007.