A triheptanoin hatása a zsírsav-oxidációra és a testmozgás toleranciájára glicogenózisban szenvedő betegeknél

HÁTTÉR:

A neuromuszkuláris betegségek a nyugati országok lakosságának több mint 5%-át érintik. A ritkább neuromuszkuláris rendellenességek közé tartoznak a metabolikus myopathiában szenvedő betegek, amelyek a köztes anyagcsere enzimatikus hibái által okozott örökletes rendellenességek. A rendellenességek általában két nagy csoportra oszthatók, amelyek vagy a szénhidrát-anyagcserét (a glikogenózist) vagy a lipid-anyagcserét érintik. A betegek visszatérő terhelési intoleranciától, izomfájdalomtól és izom-összehúzódástól/merevségtől, valamint súlyos esetekben rabdomiolízistől (a vázizomrostok lebomlásától) és myoglobinuriától szenvednek. A metabolikus myopathiákban a metabolikus blokk felismerése új terápiás lehetőségek kidolgozását indította el. A rekombináns lizoszómális sav alfa-glükozidázzal (rGAA) végzett enzimpótló terápia forradalmasította a korai megjelenésű Pompe-kór, a glikogén tárolási betegség (GSD) II kezelését.(1-3) A riboflavin-, karnitin- és szacharóz-kiegészítők ígéretesek a riboflavinra reagáló többszörös acil-koenzim A (CoA) dehidrogenáz-hiányban (4), primer karnitinhiányban (5-7) és McArdle-kórban (8) szenvedő betegeknél. Azonban sok glikogenózis esetében a kezelés elsősorban a kiváltó tényezők és az anyagcsere-blokkot megkerülő étrend-kiegészítők elkerülésére támaszkodik.(9) A használt kiegészítők közül csak néhány van validálva, és további vizsgálatokra van szükség a hatékony kezelések meghatározásához.

Ígéretes termék a glikogenózis kezelésére a triheptanoin. A triheptanoin közepes hosszúságú, páratlan láncú zsírsavakat biztosít a betegeknek, amelyek ketonokká metabolizálódnak, amelyek helyettesítik a hiányos intermediereket a trikaboxilsav (TCA) ciklusban, így támogatják a glükóztermelést a glükoneogenezis révén, ami a glikogén forgalmának csökkenését eredményezi.(10) A triheptanoint elsősorban lipidanyagcsere-zavarok kezelésére alkalmazták, ahol három VLCAD-hiányban szenvedő gyermeknél és hét karnitin-palmitoiltranszferáz (CPT) II-hiányban szenvedő betegnél figyelemre méltó javulást mutatott a szív- és izomtünetekben diétás triheptanoin-kiegészítés után (10,11).

A glikogenózisban szenvedő McArdle-kórban és Debrancher-hiányban szenvedő betegeknél végzett metabolikus vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a rendellenességek energiahiánnyal járnak, amelyet a vázizomzat szénhidrát-oxidációjának csökkenése és a zsírsav-oxidáció kompenzációs növekedése okoz. Annak ellenére, hogy a szabad zsírsavak (FFA) növekszik az edzés során, a zsírsav-oxidáció (FAO) nem fokozódik tovább, még akkor sem, ha az energiahiány megmarad.(12,13)

A McArdle-kór az egyik legnagyobb és legtöbbet vizsgált csoportja az izomglikogenózisnak, amelyet az izomglikogén-foszforilázt kódoló 11. kromoszómán található miofoszforiláz gén (PYGM) mutációi okoznak.(14). Köztudott, hogy McArdle-kórban szenvedő betegeknél a TCA-ciklus közbenső termékek alacsonyak edzés közben, és a károsodott FAO valószínűleg a TCA-ciklus lelassulásához kapcsolódik a glikolízisből származó korlátozott ellátás miatt.(15) A triheptanoin nagy valószínűséggel korrigálhatja az anaplerotikus intermedierek feltételezett hiányát, hogy beindítsa a TCA-ciklust a glikogenózisban szenvedő betegeknél is, és kutatások folynak McArdle-kórban szenvedő betegekkel a Copenhagen Neuromuscular Center kutatóegységünkben. Clinical-Trials.gov Azonosító: NCT02432768.

Egyéb glikogenózisok, mint a Debrancher-hiány, a foszfofruktokináz-hiány és a Glikogenin 1-hiány, amelyek mind részt vesznek a glikogenolízisben vagy a glükoneogenezisben, előnyös lehet a triheptanoin-kezelésben.

A glikogén tárolási betegség III (GSD III), más néven Debrancher-hiány vagy Cori-Forbes-kór, a glikogén elágazást megszüntető enzim (GDE) hiányos aktivitása okozza az 1p21 kromoszómán lévő AGL gén mutációi miatt. (16) Több mint 20 különböző betegséget okozó mutációt azonosítottak ebben a génben.(17) Az elágazást megszüntető enzim szükséges a glikogén teljes hidrolíziséhez, a GSD III pedig rövid külső láncú, abnormális glikogén felhalmozódásával jár.(18) Négy altípust ismertetünk:

1. IIIa típusú (a leggyakoribb), amely befolyásolja a máj, valamint a váz- és szívizom enzimeit.
2. A IIIb típus (a betegek körülbelül 15%-a) csak a májenzimet érinti.
3. IIIc típusú (ritka), amely az izomzatot érintő két GDE-tevékenység közül csak az egyiket veszíti el.
4. IIId típus (ritka), a transzferáz elvesztésével, amely hatással van az izmokra és a májra (19) A csecsemő- és gyermekkorban a domináns jellemzők a hepatomegalia, a hypoglykaemia, a hyperlipidaemia és a növekedési retardáció.(16) Az izomgyengeség (miopátia) és a soványság jellemzően a harmadik évtizedben jelentkezik. A gyengeség proximális és disztális is lehet. Az elektromiográfia (EMG) és az izomszövettan myopathiás elváltozásokat és nagy mennyiségű glikogén lerakódást mutat az izomban.(20) A kezelés tüneti. A GSD III fix vázizomgyengeséggel jár, és néhány betegnek edzéshez kapcsolódó dinamikus tünetei vannak, amelyeket valószínűleg a vázizomzat szénhidrát-oxidációjának csökkenése és a zsírsav-oxidáció kompenzációs növekedése okoz.(13,21) A foszfofruktokináz-hiány (GSD VII) egy másik, autoszomális recesszív módon öröklődő glikogenózis, amely a glikolízis sebességkorlátozó enzimjének, a foszfofruktokináznak (PFK) hibáját okozza.(22) A hiba az izomglikolízis és a glikogenolízis teljes blokkolását eredményezi. Klinikai jellemzői a testmozgás intolerancia, a myopathia és az izomkontraktúrák, amelyek myoglobinuriához vezethetnek. A testmozgás intoleranciája a súlyosan korlátozott oxidatív anyagcsere következménye. A vércukorszint emelkedése valójában csökkenti a GSD VII-ben a testmozgás toleranciáját, ellentétben a GSD IIIa-val, ahol növeli a hatását. Ezért a GSD VII alanyok a vérrel szállított tüzelőanyagok, például szabad zsírsavak és ketonok elérhetőségétől függenek az éhezés során. (23) A glikogenin-1 (GYG1) hiánya (GSD XV) (OMIM #613507) a glikogénszintézis veleszületett hibája, amelyet a GYG1 gén mutációi okoznak. A GYG1 a vázizomzatban a glikogén bioszintézisének kezdeti építőköveként működik. Ez egy glikozil-transzferáz, amely UDP-glükózt használ szubsztrátként az autoglikozilációhoz, és oligoszacharidot képez az UDP-alfa-D-glükóz + glikogenin -> UDP + alfa-D-glükozil-glikogenin folyamatával.(24) A GYG1-hiány autoszomálisan recesszíven öröklődik, és ez a legutóbb felfedezett izomglikogenózis.

A legtöbb beteg lassan progresszív felnőttkori myopathiában szenved, változó klinikai megjelenéssel (25). Egyes felnőtt betegek testmozgás-intoleranciáról is beszámolnak (26-28). Az anyagcsere-vizsgálatok azt mutatják, hogy a GYG1-hiányban szenvedő betegeknél nem csak rendellenes a glikogén képződése, hanem az izomglikogenolízis is károsodott, amint azt az edzés közbeni laktáttermelés csökkenése és a glükóz infúzióval javított edzéstolerancia sugallja; az eredményeket a Neurology publikációja elfogadja.

Dániában jelenleg csak 1 Debrancher-hiányban szenvedő beteg ismert, PFK-hiányban szenvedő beteg nincs és GYG1-hiányban szenved két beteg. Ezért a tanulmány célja a külföldi betegek bevonása. A betegek Koppenhágába repülnek tanulmányokra, ahogyan azt a kutatók már sokszor megtették.(12,29-31)

Roe és munkatársai megfigyelése alapján. és Mochel és mtsai. a Triheptanoin első hatásai a kezelést követő 48 órán belül jelentkeznek. Ezen túlmenően ezen megfigyelések alapján a kezelési időszak egy hét adagemelésből áll, hogy elkerüljük a lehetséges gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat. (10,11,32-34) Ezért a kutatók azt feltételezik, hogy a 14 napos Triheptanoin olajjal végzett kezelés javítja a terheléses toleranciát, amit a pulzusszám és a zsírsav-oxidáció jelzi az egyensúlyi állapotú kerékpározás során, közvetett kalorimetria és stabil izotóp technika alkalmazásával a glikogénózisban szenvedő betegeknél. Debrancher-hiány, PFK-hiány és GYG1 hiány.

VIZSGÁLATI TERMÉK:

Az UX007 (Triheptanoin) három 7 szénatomos zsírsavláncból álló trigliceridből (heptanoát) mesterségesen előállított olaj, amely a TCA károsodott működésével összefüggő többféle veleszületett anyagcserezavarban szenvedő betegek kezelésére használható. 10,11,32-34)(Lásd Nyomozói prospektus). Az UX007 (Triheptanoin) egy folyadék, PO beadásra szolgál. Az UX007 színtelen vagy sárga olaj 1 literes kerek borostyán színű üvegpalackokban. Az UX007 gyártása, csomagolása és címkézése a Good Manufacturing Procedure (GMP) előírásai szerint történik.

A TCA-intermedierek készleteit feltöltő folyamatokat anaplerózisnak nevezzük. A páratlan szénláncú zsírsavak, például a triheptanoin metabolizmusa anaplerotikus szubsztrátokat biztosít a májban a ketontestek termelése és a perifériás szövetek béta-oxidációja révén, amelyek propionil- és acetil-CoA-t képeznek, amelyek egyaránt belépnek a TCA-ciklusba.(32-35) Az UX007-bevitel hatását egy placebo-anyag bevitelével fogják összehasonlítani. A placebo pórsáfrányolajból áll, és az UX007 megjelenéséhez illeszkedik, amelyet az UX007-tel azonos módon szájon át adnak be.