Effekten av triheptanoin på fettsyraoxidation och träningstolerans hos patienter med glykogenoser

BAKGRUND:

Neuromuskulära sjukdomar drabbar mer än 5 % av befolkningen i västerländska länder. Några av de mer sällsynta neuromuskulära sjukdomarna är patienter med metabola myopatier, som är ärftliga störningar som orsakas av enzymatiska defekter i intermediär metabolism. Störningarna är generellt uppdelade i två huvudgrupper som påverkar antingen kolhydratmetabolismen (glykogenosen) eller lipidmetabolismen. Patienter lider av återkommande episoder av träningsintolerans, muskelsmärta och muskelkontrakturer/stelhet och i svåra fall rabdomyolys (nedbrytning av skelettmuskelfibrer) och myoglobinuri. Erkännande av det metabola blocket i de metabola myopatierna har startat utvecklingen av nya terapeutiska alternativ. Enzymersättningsterapi med rekombinant lysosomalt surt alfa-glukosidas (rGAA) har revolutionerat behandlingen av tidig debut av Pompes sjukdom, glykogenlagringssjukdom (GSD) II.(1-3) Tillskott av riboflavin, karnitin och sackaros visar lovande hos patienter med respektive riboflavin-responsiv multipel acyl-koenzym A (CoA) dehydrogenasbrist (4), primär karnitinbrist (5-7) och McArdles sjukdom (8). Men för många av glykogenoserna bygger behandlingen främst på att undvika utlösande faktorer och kosttillskott som kringgår det metabola blocket.(9) Endast ett fåtal av de använda kosttillskotten är validerade, och ytterligare studier behövs för att definiera effektiva behandlingar.

En lovande produkt för behandling av glykogenos är Triheptanoin. Triheptanoin förser patienter med medellånga fettsyror med udda kedja som metaboliseras till ketoner, som ersätter bristfälliga intermediärer i trikaboxylsyracykeln (TCA), vilket stöder glukosproduktionen genom glukoneogenes, vilket resulterar i en lägre omsättning av glykogen.(10) Triheptanoin har främst använts vid lipidmetabolismstörningar, där det har visat en anmärkningsvärd förbättring av hjärt- och muskelsymptom hos tre barn med VLCAD-brist och hos sju patienter med Carnitine palmitoyltransferase (CPT) II-brist efter kosttillskott av Triheptanoin.(10,11).

Metaboliska studier på patienter med glykogenosen McArdles sjukdom och Debrancher-brist har visat att dessa störningar är associerade med ett energiunderskott orsakat av minskad oxidation av kolhydrater i skelettmuskeln och en kompenserande ökning av fettsyraoxidation. Trots ökad tillgänglighet av fri fettsyra (FFA) under träning, ökar inte fettsyraoxidationen (FAO) ytterligare, även om energiunderskottet bibehålls.(12,13)

McArdles sjukdom är en av de största och mest undersökta grupperna av muskelglykogenos, orsakad av mutationer i myofosforylasgenen (PYGM) på kromosom 11 som kodar för muskelglykogenfosforylas.(14). Det är känt att intermediärer i TCA-cykeln är låga under träning hos patienter med McArdles sjukdom, och troligen är den försämrade FAO relaterad till en bromsning av TCA-cykeln genom begränsad tillgång från glykolys.(15) Triheptanoin kan med största sannolikhet korrigera den misstänkta bristen på anaplerotiska intermediärer för att utlösa TCA-cykeln även hos patienter med glykogenos, och studier pågår på patienter med McArdles sjukdom vid vår forskningsenhet Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identifierare: NCT02432768.

Andra glykogenoser som Debrancher-brist, Fosfofruktokinas-brist och Glykogenin 1-brist, alla involverade i antingen glykogenolys eller glukoneogenes kan ha nytta av Triheptanoin-behandling.

Glykogenlagringssjukdom III (GSD III) även känd som Debrancher-brist eller Cori-Forbes sjukdom orsakas av bristfällig aktivitet hos glykogenavgrenande enzym (GDE) på grund av mutationer i AGL-genen på kromosom 1p21. (16) Mer än 20 olika sjukdomsorsakande mutationer har identifierats i denna gen.(17) Avgrenande enzym krävs för fullständig hydrolys av glykogen och GSD III är associerat med en ansamling av onormalt glykogen med korta yttre kedjor.(18) Fyra undertyper beskrivs:

1. Typ IIIa (den vanligaste) som påverkar enzymer i levern och skelett- och hjärtmuskeln.
2. Typ IIIb (cirka 15 % av patienterna) involverar endast leverenzymet.
3. Typ IIIc (sällsynt) med en selektiv förlust av endast en av de två GDE-aktiviteter som påverkar muskler.
4. Typ IIId (sällsynt) med förlust av transferaset som påverkar muskler och lever (19) Dominerande egenskaper under spädbarnsåldern och barndomen är hepatomegali, hypoglykemi, hyperlipidemi och tillväxthämning.(16) Muskelsvaghet (myopati) och utslitning som vanligtvis förekommer under det tredje decenniet. Svaghet kan vara både proximal och distal. Elektromyografi (EMG) och muskelhistologi visar myopatiska förändringar och stora glykogenavlagringar i muskeln.(20) Behandlingen är symtomatisk. GSD III är associerad med fast skelettmuskelsvaghet och vissa patienter har träningsrelaterade dynamiska symtom, sannolikt orsakade av minskad skelettmuskeloxidation av kolhydrater och en kompensatorisk ökning av fettsyraoxidation.(13,21). Fosfofruktokinasbrist (GSD VII) är en annan glykogenos som ärvs på ett autosomalt recessivt sätt som orsakar en defekt i det hastighetsbegränsande enzymet för glykolys, fosfofruktokinas (PFK).(22) Defekten resulterar i en fullständig blockering av muskelglykolys och glykogenolys. Kliniska egenskaper är träningsintolerans, myopati och muskelkontrakturer som kan leda till myoglobinuri. Träningsintoleransen beror på en kraftigt begränsad oxidativ metabolism. En ökning av blodsockret kommer faktiskt att minska träningstoleransen i GSD VII i motsats till GSD IIIa där den har en ökande effekt. Därför är GSD VII-personerna beroende av tillgången på blodburna bränslen såsom fria fettsyror och ketoner som ses under fasta. (23) Glykogenin-1(GYG1)-brist (GSD XV) (OMIM #613507) är ett medfött fel i glykogensyntesen orsakat av mutationer i GYG1-genen. GYG1 fungerar som den initiala byggstenen i biosyntesen av glykogen i skelettmuskulaturen. Det är ett glykosyltransferas som använder UDP-glukos som substrat för autoglykosylering och bildar en oligosackarid genom processen av UDP-alfa-D-glukos + glykogenin -> UDP + alfa-D-glukosylglykogenin.(24) GYG1-brist ärvs autosomalt recessivt och är den senast upptäckta muskelglykogenosen.

De flesta patienter uppvisar en långsamt progressiv myopati hos vuxna med en varierande klinisk presentation.(25) Vissa vuxna patienter rapporterar också träningsintolerans.(26-28) Metaboliska studier visar att patienter med GYG1-brist inte bara har onormal bildning av glykogen, utan också har nedsatt muskelglykogenolys, vilket antyds av nedsatt laktatproduktion under träning och förbättrad träningstolerans med glukosinfusion; Resultaten accepteras för publicering i Neurology.

För närvarande finns endast 1 känd patient med Debrancher-brist, inga patienter med PFK-brist och två patienter med GYG1-brist i Danmark. Därför kommer studien att syfta till att inkludera patienter från utlandet. Patienter kommer att flyga in för studier i Köpenhamn, vilket utredarna har gjort många gånger tidigare.(12,29-31)

Baserat på observation från Roe et al. och Mochel et al. de första effekterna av Triheptanoin uppträder inom 48 timmar efter behandlingen. Baserat på dessa observationer kommer behandlingsperioden dessutom att bestå av en veckas dosökning för att undvika potentiella gastrointestinala biverkningar.(10,11,32-34) Därför antar utredarna att 14 dagars behandling med triheptanoinolja kommer att förbättra träningstoleransen, indikerad av hjärtfrekvens, och fettsyraoxidation under cykelträning med indirekt kalorimetri och stabil isotopteknik hos patienter med glykogenos Debrancher-brist, PFK-brist och GYG1-brist.

UNDERSÖKNINGSPRODUKT:

UX007 (Triheptanoin) är en artificiellt tillverkad olja av en triglycerid av tre 7-kols fettsyrakedjor (heptanoat) som kan användas vid behandling av patienter med flera typer av medfödda metabolismfel associerade med en försämrad funktion av TCA.( 10,11,32-34)(Se Utredarens broschyr). UX007 (Triheptanoin) är en vätska, avsedd för PO-administration. UX007 är en färglös till gul olja som levereras i 1 L runda bärnstensfärgade glasflaskor. UX007 är tillverkad, förpackad och märkt enligt Good Manufacturing Procedure (GMP)-regler.

Processer som fyller på lagren av TCA-intermediärer kallas anapleros. Metabolism av udda kolfettsyror som Triheptanoin ger anaplerotiska substrat genom produktion av ketonkroppar i levern och betaoxidation i perifera vävnader, vilket bildar propionyl- och acetyl-CoA som båda går in i TCA-cykeln.(32-35) Effekten av UX007-intaget kommer att jämföras med intaget av en placebosubstans. Placebo kommer att bestå av safflorolja och kommer att matcha utseendet på UX007, som administreras oralt på samma sätt som UX007.