Het effect van triheptanoïne op vetzuuroxidatie en inspanningstolerantie bij patiënten met glycogenoses

ACHTERGROND:

Neuromusculaire ziekten treffen meer dan 5% van de bevolking in westerse landen. Enkele van de meer zeldzame neuromusculaire aandoeningen zijn patiënten met metabole myopathieën, dit zijn erfelijke aandoeningen die worden veroorzaakt door enzymatische defecten van het intermediaire metabolisme. De aandoeningen worden over het algemeen onderverdeeld in twee hoofdgroepen die ofwel het koolhydraatmetabolisme (de glycogenose) ofwel het lipidenmetabolisme beïnvloeden. Patiënten lijden aan terugkerende episodes van inspanningsintolerantie, spierpijn en spiercontracturen/stijfheid, en in ernstige gevallen rabdomyolyse (afbraak van skeletspiervezels) en myoglobinurie. Herkenning van de metabole blokkade in de metabole myopathieën heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische opties. Enzymvervangingstherapie met recombinant lysosomaal zuur alfa-glucosidase (rGAA) heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van de vroeg ontstane ziekte van Pompe, glycogeenstapelingsziekte (GSD) II.(1-3) Supplementen van riboflavine, carnitine en sucrose zijn veelbelovend bij patiënten met respectievelijk op riboflavine reagerende multipele acyl-co-enzym A (CoA) dehydrogenasedeficiëntie (4), primaire carnitinedeficiëntie (5-7) en de ziekte van McArdle (8). Echter, voor veel van de glycogenose-behandelingen berust de behandeling voornamelijk op het vermijden van versnellende factoren en voedingssupplementen die de metabole blokkade omzeilen.(9) Slechts een paar van de gebruikte supplementen zijn gevalideerd en verder onderzoek is nodig om effectieve behandelingen te definiëren.

Een veelbelovend product voor de behandeling van glycogenose is triheptanoïne. Triheptanoïne voorziet patiënten van middellange vetzuren met oneven ketens die worden gemetaboliseerd tot ketonen, die deficiënte tussenproducten in de tricaboxylzuur (TCA)-cyclus vervangen, waardoor de glucoseproductie door gluconeogenese wordt ondersteund, wat resulteert in een lagere omzetting van glycogeen.(10) Triheptanoïne is voornamelijk gebruikt bij stoornissen van het lipidenmetabolisme, waar het een opmerkelijke verbetering van hart- en spiersymptomen heeft laten zien bij drie kinderen met VLCAD-deficiëntie en bij zeven patiënten met carnitinepalmitoyltransferase (CPT) II-deficiëntie na voedingssupplementen met triheptanoïne.(10,11)

Metabolische studies bij patiënten met de glycogenose McArdle-ziekte en Debrancher-deficiëntie hebben aangetoond dat deze aandoeningen verband houden met een energietekort veroorzaakt door verminderde skeletspieroxidatie van koolhydraten en een compenserende toename van vetzuuroxidatie. Ondanks de toenemende beschikbaarheid van vrij vetzuur (FFA) tijdens inspanning, wordt de vetzuuroxidatie (FAO) niet verder verhoogd, terwijl het energietekort behouden blijft.(12,13)

De ziekte van McArdle is een van de grootste en meest onderzochte groepen van spierglycogenose, veroorzaakt door mutaties in het myofosforylasegen (PYGM) op chromosoom 11 dat codeert voor spierglycogeenfosforylase.(14). Het is bekend dat tussenproducten van de TCA-cyclus laag zijn tijdens inspanning bij patiënten met de ziekte van McArdle, en hoogstwaarschijnlijk houdt de gestoorde FAO verband met een vertraging van de TCA-cyclus door een beperkte toevoer van glycolyse.(15) Triheptanoïne kan hoogstwaarschijnlijk het vermoedelijke tekort aan anaplerotische tussenproducten corrigeren om de TCA-cyclus ook bij patiënten met glycogenose op gang te brengen, en er zijn studies gaande bij patiënten met de ziekte van McArdle in onze onderzoekseenheid Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identificatienummer: NCT02432768.

Andere glycogenosen zoals debrancherdeficiëntie, fosfofructokinasedeficiëntie en glycogenine 1-deficiëntie, die alle betrokken zijn bij glycogenolyse of gluconeogenese, kunnen baat hebben bij behandeling met triheptanoïne.

Glycogeenstapelingsziekte III (GSD III), ook bekend als Debrancher-deficiëntie of Cori-Forbes-ziekte, wordt veroorzaakt door een gebrekkige activiteit van het glycogeen-debranching-enzym (GDE) als gevolg van mutaties in het AGL-gen op chromosoom 1p21. (16) In dit gen zijn meer dan 20 verschillende ziekteverwekkende mutaties geïdentificeerd.(17) Onttakkend enzym is vereist voor volledige hydrolyse van glycogeen en GSD III wordt geassocieerd met een ophoping van abnormaal glycogeen met korte buitenste ketens.(18) Er worden vier subtypen beschreven:

1. Type IIIa (de meest voorkomende) die enzymen in de lever en de skelet- en hartspier aantast.
2. Bij type IIIb (ongeveer 15% van de patiënten) is alleen het leverenzym betrokken.
3. Type IIIc (zeldzaam) met een selectief verlies van slechts één van de twee GDE-activiteiten die de spieren aantasten.
4. Type IIId (zeldzaam) met verlies van het transferase dat spier en lever aantast. (19) Dominante kenmerken tijdens de zuigelingentijd en kindertijd zijn hepatomegalie, hypoglykemie, hyperlipidemie en groeiachterstand.(16) Spierzwakte (myopathie) en verspilling zijn typisch aanwezig in het derde decennium. Zwakte kan zowel proximaal als distaal zijn. Elektromyografie (EMG) en spierhistologie tonen myopathische veranderingen en grote glycogeenafzettingen in de spier.(20) De behandeling is symptomatisch. GSD III wordt geassocieerd met gefixeerde skeletspierzwakte en sommige patiënten hebben inspanningsgerelateerde dynamische symptomen, hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde skeletspieroxidatie van koolhydraten en een compenserende toename van vetzuuroxidatie.(13,21) Fosfofructokinasedeficiëntie (GSD VII) is een andere glycogenose die autosomaal recessief wordt overgeërfd en die een defect veroorzaakt in het snelheidsbeperkende enzym van de glycolyse, fosfofructokinase (PFK).(22) Het defect resulteert in een volledige blokkering van spierglycolyse en glycogenolyse. Klinische kenmerken zijn inspanningsintolerantie, myopathie en spiercontracturen die kunnen leiden tot myoglobinurie. De inspanningsintolerantie is te wijten aan een ernstig beperkt oxidatief metabolisme. Een verhoging van de bloedglucose zal de inspanningstolerantie bij GSD VII in feite verminderen, in tegenstelling tot GSD IIIa, waar het een verhogend effect heeft. Daarom zijn de GSD VII-proefpersonen afhankelijk van de beschikbaarheid van bloedgedragen brandstoffen zoals vrije vetzuren en ketonen die tijdens vasten worden waargenomen. (23) Glycogenine-1(GYG1)-deficiëntie (GSD XV) (OMIM #613507) is een aangeboren fout in de glycogeensynthese die wordt veroorzaakt door mutaties in het GYG1-gen. GYG1 werkt als de eerste bouwsteen in de biosynthese van glycogeen in skeletspieren. Het is een glycosyltransferase dat UDP-glucose gebruikt als substraat voor autoglycosylering, waarbij een oligosaccharide wordt gevormd door het proces van UDP-alfa-D-glucose + glycogenine -> UDP + alfa-D-glucosylglycogenine.(24) GYG1-deficiëntie wordt autosomaal recessief overgeërfd en is de meest recent ontdekte spierglycogenose.

De meeste patiënten presenteren zich met een langzaam progressieve myopathie met aanvang op volwassen leeftijd met een wisselend klinisch beeld.(25) Sommige volwassen patiënten melden ook inspanningsintolerantie.(26-28) Metabolische studies tonen aan dat patiënten met GYG1-deficiëntie niet alleen een abnormale vorming van glycogeen hebben, maar ook een gestoorde spierglycogenolyse, zoals gesuggereerd door verminderde lactaatproductie tijdens inspanning en verbeterde inspanningstolerantie met glucose-infusie; resultaten worden geaccepteerd voor publicatie in Neurology.

Op dit moment is er slechts 1 patiënt bekend met Debrancher-deficiëntie, geen patiënten met PFK-deficiëntie en twee patiënten met GYG1-deficiëntie in Denemarken. Daarom zal de studie ernaar streven om patiënten uit het buitenland op te nemen. Patiënten vliegen voor onderzoeken naar Kopenhagen, zoals de onderzoekers al zo vaak hebben gedaan.(12,29-31)

Gebaseerd op observatie van Roe et al. en Mochel et al. de eerste effecten van triheptanoïne verschijnen binnen 48 uur na de behandeling. Bovendien zal op basis van deze waarnemingen de behandelingsperiode bestaan ​​uit een week van dosisverhoging om mogelijke gastro-intestinale bijwerkingen te voorkomen.(10,11,32-34) Daarom veronderstellen de onderzoekers dat 14 dagen behandeling met triheptanoïne-olie de inspanningstolerantie zal verbeteren, aangegeven door hartslag, en vetzuuroxidatie tijdens steady-state fietsoefeningen met behulp van indirecte calorimetrie en stabiele isotopentechniek bij patiënten met de glycogenose Debrancher-deficiëntie, PFK-deficiëntie en GYG1-tekort.

ONDERZOEKSPRODUCT:

UX007 (Triheptanoin) is een kunstmatig gemaakte olie van een triglyceride van drie 7-koolstof vetzuurketens (heptanoaat) die kan worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met verschillende soorten aangeboren stofwisselingsstoornissen geassocieerd met een verminderde werking van de TCA.( 10,11,32-34)(Zie Onderzoekersbrochure). UX007 (Triheptanoin) is een vloeistof, bedoeld voor PO-toediening. UX007 is een kleurloze tot gele olie die wordt geleverd in ronde amberkleurige glazen flessen van 1 liter. UX007 is vervaardigd, verpakt en gelabeld volgens de Good Manufacturing Procedure (GMP)-voorschriften.

Processen die de voorraden TCA-tussenproducten aanvullen, worden anaplerose genoemd. Het metabolisme van oneven genummerde koolstofvetzuren zoals triheptanoïne zorgt voor anaplerotische substraten door de productie van ketonlichamen in de lever en bèta-oxidatie in perifere weefsels, die propionyl- en acetyl-CoA vormen die beide de TCA-cyclus binnengaan.(32-35) Het effect van de UX007-inname wordt vergeleken met de inname van een placebo-middel. Placebo zal bestaan ​​uit saffloerolie en zal overeenkomen met het uiterlijk van UX007, dat op dezelfde manier oraal wordt toegediend als UX007.