Effekten av triheptanoin på fettsyreoksidasjon og treningstoleranse hos pasienter med glykogenose

BAKGRUNN:

Nevromuskulære sykdommer rammer mer enn 5 % av befolkningen i vestlige land. Noen av de mer sjeldne nevromuskulære lidelsene er pasienter med metabolske myopatier, som er arvelige lidelser forårsaket av enzymatiske defekter i intermediær metabolisme. Lidelsene er generelt delt inn i to hovedgrupper som påvirker enten karbohydratmetabolismen (glykogenosen) eller lipidmetabolismen. Pasienter lider av tilbakevendende episoder med treningsintoleranse, muskelsmerter og muskelkontrakturer/stivhet, og i alvorlige tilfeller rabdomyolyse (nedbrytning av skjelettmuskelfibre) og myoglobinuri. Anerkjennelse av den metabolske blokken i de metabolske myopatiene har startet utviklingen av nye terapeutiske alternativer. Enzymerstatningsterapi med rekombinant lysosomal syre alfa-glukosidase (rGAA) har revolusjonert behandlingen av tidlig debut av Pompes sykdom, glykogenlagringssykdom (GSD) II.(1-3) Tilskudd av riboflavin, karnitin og sukrose viser lovende hos pasienter med henholdsvis riboflavin-responsiv multippel acyl-koenzym A (CoA) dehydrogenase-mangel (4), primær karnitin-mangel (5-7) og McArdle-sykdom (8). Imidlertid er behandling for mange av glykogenose primært avhengig av å unngå utløsende faktorer og kosttilskudd som omgår den metabolske blokkeringen.(9) Bare noen få av de brukte kosttilskuddene er validert, og ytterligere studier er nødvendig for å definere effektive behandlinger.

Et lovende produkt for behandling av glykogenose er Triheptanoin. Triheptanoin gir pasienter middels lange, odde-kjedede fettsyrer som metaboliseres til ketoner, som erstatter mangelfulle mellomprodukter i trikaboksylsyresyklusen (TCA), og støtter dermed glukoseproduksjonen gjennom glukoneogenese, noe som resulterer i en lavere omsetning av glykogen.(10) Triheptanoin har først og fremst blitt brukt ved lipidmetabolismeforstyrrelser, hvor det har vist en bemerkelsesverdig forbedring av hjerte- og muskelsymptomer hos tre barn med VLCAD-mangel og hos syv pasienter med karnitinpalmitoyltransferase (CPT) II-mangel etter kosttilskudd av triheptanoin.(10,11).

Metabolske studier hos pasienter med glykogenose McArdle sykdom og Debrancher-mangel har vist at disse lidelsene er assosiert med et energiunderskudd forårsaket av redusert skjelettmuskeloksidasjon av karbohydrater og en kompenserende økning i fettsyreoksidasjon. Til tross for økende tilgjengelighet av fri fettsyre (FFA) under trening, økes ikke fettsyreoksidasjonen (FAO) ytterligere, selv om energiunderskuddet opprettholdes.(12,13)

McArdle sykdom er en av de største og mest undersøkte gruppene av muskelglykogenose, forårsaket av mutasjoner i myofosforylase-genet (PYGM) på kromosom 11 som koder for muskelglykogenfosforylase.(14). Det er kjent at TCA-syklus-mellomprodukter er lave under trening hos pasienter med McArdle-sykdom, og mest sannsynlig er den svekkede FAO relatert til en nedgang i TCA-syklusen ved begrenset tilførsel fra glykolyse.(15) Triheptanoin kan mest sannsynlig korrigere den mistenkte mangelen på anaplerotiske mellomprodukter for å utløse TCA-syklusen hos pasienter med glykogenose også, og studier pågår på pasienter med McArdle sykdom ved vår forskningsenhet Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identifikator: NCT02432768.

Andre glykogenoser som Debrancher-mangel, fosfofruktokinase-mangel og glykogenin 1-mangel, alle involvert i enten glykogenolyse eller glukoneogenese kan ha nytte av Triheptanoin-behandling.

Glykogenlagringssykdom III (GSD III) også kjent som Debrancher-mangel eller Cori-Forbes sykdom er forårsaket av mangelfull aktivitet av glykogenavgrenende enzym (GDE) på grunn av mutasjoner i AGL-genet på kromosom 1p21. (16) Mer enn 20 forskjellige sykdomsfremkallende mutasjoner er identifisert i dette genet.(17) Avgreningsenzym er nødvendig for fullstendig hydrolyse av glykogen og GSD III er assosiert med en akkumulering av unormalt glykogen med korte ytre kjeder.(18) Fire undertyper er beskrevet:

1. Type IIIa (den vanligste) som påvirker enzymer i leveren og skjelett- og hjertemuskelen.
2. Type IIIb (ca. 15 % av pasientene) involverer bare leverenzymet.
3. Type IIIc (sjelden) med et selektivt tap av bare én av de to GDE-aktivitetene som påvirker muskler.
4. Type IIId (sjelden) med tap av transferasen som påvirker muskler og lever (19) Dominerende trekk i spedbarnsalderen og barndommen er hepatomegali, hypoglykemi, hyperlipidemi og veksthemming.(16) Muskelsvakhet (myopati) og sløsing er vanligvis tilstede i det tredje tiåret. Svakhet kan være både proksimal og distal. Elektromyografi (EMG) og muskelhistologi viser myopatiske forandringer og store glykogenavleiringer i muskelen.(20) Behandlingen er symptomatisk. GSD III er assosiert med fast skjelettmuskelsvakhet og noen pasienter har treningsrelaterte dynamiske symptomer, mest sannsynlig forårsaket av redusert skjelettmuskeloksidasjon av karbohydrater og en kompenserende økning i fettsyreoksidasjon.(13,21). Fosfofruktokinasemangel (GSD VII) er en annen glykogenose som er arvet på en autosomal recessiv måte som forårsaker en defekt i det hastighetsbegrensende enzymet til glykolysen, fosfofruktokinase (PFK).(22) Defekten resulterer i en fullstendig blokkering av muskelglykolyse og glykogenolyse. Kliniske trekk er treningsintoleranse, myopati og muskelkontrakturer som kan føre til myoglobinuri. Treningsintoleransen skyldes en sterkt begrenset oksidativ metabolisme. En økning i blodsukker vil faktisk redusere treningstoleransen i GSD VII i motsetning til GSD IIIa hvor den har en økende effekt. Derfor er GSD VII-personene avhengige av tilgjengeligheten av blodbåren drivstoff som frie fettsyrer og ketoner sett under faste. (23) Glykogenin-1(GYG1)-mangel (GSD XV) (OMIM #613507) er en medfødt feil ved glykogensyntese forårsaket av mutasjoner i GYG1-genet. GYG1 fungerer som den første byggesteinen i biosyntesen av glykogen i skjelettmuskulaturen. Det er en glykosyltransferase som bruker UDP-glukose som substrat for autoglykosylering, og danner et oligosakkarid ved prosessen med UDP-alfa-D-glukose + glykogenin -> UDP + alfa-D-glukosylglykogenin.(24) GYG1-mangel arves autosomalt recessivt, og er den sist oppdagede muskelglykogenose.

De fleste pasienter har en sakte progressiv voksendebut myopati med en variabel klinisk presentasjon.(25) Noen voksne pasienter rapporterer også treningsintoleranse.(26-28) Metabolske studier viser at pasienter med GYG1-mangel ikke bare har unormal dannelse av glykogen, men også har nedsatt muskelglykogenolyse, som antydet av nedsatt laktatproduksjon under trening og forbedret treningstoleranse med glukoseinfusjon; resultater aksepteres for publisering i Neurology.

Foreløpig er det kun 1 kjent pasient med Debrancher-mangel, ingen pasienter med PFK-mangel og to pasienter med GYG1-mangel i Danmark. Derfor vil studien ta sikte på å inkludere pasienter fra utlandet. Pasienter vil fly inn for studier i København, slik etterforskerne har gjort mange ganger før.(12,29-31)

Basert på observasjon fra Roe et al. og Mochel et al. de første effektene av Triheptanoin vises innen 48 timer etter behandlingen. Basert på disse observasjonene vil behandlingsperioden dessuten bestå av en uke med doseøkning for å unngå potensielle gastrointestinale bivirkninger.(10,11,32-34) Derfor antar etterforskerne at 14 dagers behandling med Triheptanoin olje vil forbedre treningstoleransen, indikert av hjertefrekvens, og fettsyreoksidasjon under steady state sykkeltrening ved bruk av indirekte kalorimetri og stabil isotopteknikk hos pasienter med glykogenose Debrancher-mangel, PFK-mangel og GYG1 mangel.

UNDERSØKELSESPRODUKT:

UX007 (Triheptanoin) er en kunstig laget olje av et triglyserid av tre 7-karbon fettsyrekjeder (heptanoat) som kan brukes i behandlingen av pasienter med flere typer medfødte metabolismefeil assosiert med nedsatt funksjon av TCA.( 10,11,32-34)(Se Etterforskerbrosjyre). UX007 (Triheptanoin) er en væske, beregnet for PO-administrasjon. UX007 er en fargeløs til gul olje som leveres i 1 L runde ravfargede glassflasker. UX007 er produsert, pakket og merket i henhold til Good Manufacturing Procedure (GMP) forskrifter.

Prosesser som fyller opp lagrene av TCA-mellomprodukter kalles anaplerose. Metabolisme av oddetallskarbonfettsyrer som Triheptanoin gir anaplerotiske substrater gjennom ketonkroppsproduksjon i leveren og betaoksidasjon i perifert vev, som danner propionyl- og acetyl-CoA som begge går inn i TCA-syklusen.(32-35) Effekten av UX007-inntaket vil bli sammenlignet med inntak av et placebostoff. Placebo vil bestå av saflorolje og vil matche utseendet til UX007, som administreres oralt på samme måte som UX007.