Die Wirkung von Triheptanoin auf die Fettsäureoxidation und die Belastungstoleranz bei Patienten mit Glykogenosen

HINTERGRUND:

Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen mehr als 5 % der Bevölkerung in den westlichen Ländern. Einige der selteneren neuromuskulären Erkrankungen sind Patienten mit metabolischen Myopathien, bei denen es sich um Erbkrankheiten handelt, die durch enzymatische Defekte des intermediären Stoffwechsels verursacht werden. Die Erkrankungen werden im Allgemeinen in zwei Hauptgruppen unterteilt, die entweder den Kohlenhydratstoffwechsel (die Glykogenose) oder den Fettstoffwechsel betreffen. Die Patienten leiden unter wiederkehrenden Episoden von Belastungsintoleranz, Muskelschmerzen und Muskelkontrakturen/-steifheit und in schweren Fällen unter Rhabdomyolyse (Abbau von Skelettmuskelfasern) und Myoglobinurie. Die Erkennung der metabolischen Blockade bei den metabolischen Myopathien hat die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen in Gang gesetzt. Die Enzymersatztherapie mit rekombinanter lysosomaler saurer Alpha-Glucosidase (rGAA) hat die Behandlung der früh einsetzenden Pompe-Krankheit, der Glykogenspeicherkrankheit (GSD) II, revolutioniert.(1-3) Ergänzungen von Riboflavin, Carnitin und Saccharose sind vielversprechend bei Patienten mit jeweils Riboflavin-responsivem multiplem Acyl-Coenzym A (CoA)-Dehydrogenase-Mangel (4), primärem Carnitin-Mangel (5-7) und McArdle-Krankheit (8). Bei vielen Glykogenosen beruht die Behandlung jedoch in erster Linie auf der Vermeidung auslösender Faktoren und auf Nahrungsergänzungsmitteln, die die Stoffwechselblockade umgehen.(9) Nur wenige der verwendeten Nahrungsergänzungsmittel sind validiert, und weitere Studien sind erforderlich, um wirksame Behandlungen zu definieren.

Ein vielversprechendes Produkt zur Behandlung von Glykogenose ist Triheptanoin. Triheptanoin versorgt Patienten mit mittellangen, ungeradkettigen Fettsäuren, die zu Ketonen verstoffwechselt werden, die mangelhafte Zwischenprodukte im Tricaboxylsäure (TCA)-Zyklus ersetzen und so die Glukoseproduktion durch Glukoneogenese unterstützen, was zu einem geringeren Umsatz von Glykogen führt.(10) Triheptanoin wurde hauptsächlich bei Fettstoffwechselstörungen eingesetzt, wo es eine bemerkenswerte Verbesserung der Herz- und Muskelsymptome bei drei Kindern mit VLCAD-Mangel und bei sieben Patienten mit Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) II-Mangel nach Nahrungsergänzung mit Triheptanoin gezeigt hat.(10,11)

Stoffwechselstudien bei Patienten mit Glykogenose-McArdle-Krankheit und Debrancher-Mangel haben gezeigt, dass diese Störungen mit einem Energiedefizit einhergehen, das durch eine verringerte Skelettmuskeloxidation von Kohlenhydraten und eine kompensatorische Erhöhung der Fettsäureoxidation verursacht wird. Trotz zunehmender Verfügbarkeit von freien Fettsäuren (FFA) während des Trainings wird die Fettsäureoxidation (FAO) nicht weiter erhöht, obwohl das Energiedefizit aufrechterhalten wird.(12,13)

Die McArdle-Krankheit ist eine der größten und am besten untersuchten Gruppen der Muskelglykogenose, die durch Mutationen im Myophosphorylase-Gen (PYGM) auf Chromosom 11 verursacht wird, das die Muskelglykogenphosphorylase codiert (14). Es ist bekannt, dass die TCA-Zyklus-Intermediate während des Trainings bei Patienten mit McArdle-Krankheit niedrig sind, und höchstwahrscheinlich hängt die beeinträchtigte FAO mit einer Verlangsamung des TCA-Zyklus durch begrenzte Zufuhr aus der Glykolyse zusammen.(15) Triheptanoin kann höchstwahrscheinlich den vermuteten Mangel an anaplerotischen Zwischenprodukten beheben, um den TCA-Zyklus auch bei Patienten mit Glykogenose auszulösen, und Studien an Patienten mit McArdle-Krankheit an unserer Forschungseinheit Copenhagen Neuromuscular Center laufen. Klinische Studien.gov Kennung: NCT02432768.

Andere Glykogenosen wie Debrancher-Mangel, Phosphofructokinase-Mangel und Glykogenin-1-Mangel, die alle entweder an der Glykogenolyse oder der Gluconeogenese beteiligt sind, könnten von einer Behandlung mit Triheptanoin profitieren.

Die Glykogenspeicherkrankheit III (GSD III), auch bekannt als Debrancher-Mangel oder Cori-Forbes-Krankheit, wird durch eine mangelhafte Aktivität des Glykogen-Entzweigungsenzyms (GDE) aufgrund von Mutationen im AGL-Gen auf Chromosom 1p21 verursacht. (16) Mehr als 20 verschiedene krankheitsverursachende Mutationen wurden in diesem Gen identifiziert.(17) Debranching-Enzym ist für die vollständige Hydrolyse von Glykogen erforderlich, und GSD III ist mit einer Akkumulation von abnormalem Glykogen mit kurzen äußeren Ketten verbunden.(18) Vier Subtypen werden beschrieben:

1. Typ IIIa (am häufigsten), der Enzyme in der Leber und im Skelett- und Herzmuskel betrifft.
2. Typ IIIb (etwa 15 % der Patienten) betrifft nur das Leberenzym.
3. Typ IIIc (selten) mit einem selektiven Verlust von nur einer der beiden GDE-Aktivitäten, die den Muskel betreffen.
4. Typ IIId (selten) mit Verlust der Transferase, die Muskel und Leber beeinflusst (19) Dominierende Merkmale im Säuglings- und Kindesalter sind Hepatomegalie, Hypoglykämie, Hyperlipidämie und Wachstumsverzögerung.(16) Muskelschwäche (Myopathie) und Muskelschwund treten typischerweise in der dritten Dekade auf. Schwäche kann sowohl proximal als auch distal sein. Elektromyographie (EMG) und Muskelhistologie zeigen myopathische Veränderungen und große Glykogenablagerungen im Muskel.(20) Die Behandlung ist symptomatisch. GSD III ist mit einer fixierten Skelettmuskelschwäche verbunden und einige Patienten haben belastungsbezogene dynamische Symptome, die höchstwahrscheinlich durch eine verringerte Oxidation von Kohlenhydraten in der Skelettmuskulatur und eine kompensatorische Erhöhung der Fettsäureoxidation verursacht werden (13,21). Phosphofructokinase-Mangel (GSD VII) ist eine weitere Glykogenose, die autosomal-rezessiv vererbt wird und einen Defekt im geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym der Glykolyse, der Phosphofructokinase (PFK), verursacht.(22) Der Defekt führt zu einer vollständigen Blockierung der Muskel-Glykolyse und Glykogenolyse. Klinische Merkmale sind Belastungsintoleranz, Myopathie und Muskelkontrakturen, die zu Myoglobinurie führen können. Der Belastungsintoleranz liegt ein stark eingeschränkter oxidativer Stoffwechsel zugrunde. Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels wird die Belastungstoleranz bei GSD VII tatsächlich verringern, im Gegensatz zu GSD IIIa, wo es eine erhöhende Wirkung hat. Daher sind die GSD VII-Patienten auf die Verfügbarkeit von durch das Blut übertragenen Brennstoffen wie freien Fettsäuren und Ketonen angewiesen, die während des Fastens beobachtet werden. (23) Glykogenin-1(GYG1)-Mangel (GSD XV) (OMIM #613507) ist ein angeborener Fehler der Glykogensynthese, der durch Mutationen im GYG1-Gen verursacht wird. GYG1 wirkt als Ausgangsbaustein bei der Biosynthese von Glykogen im Skelettmuskel. Es ist eine Glykosyltransferase, die UDP-Glucose als Substrat für die Autoglykosylierung verwendet und durch den Prozess UDP-alpha-D-Glucose + Glykogenin -> UDP + Alpha-D-Glucosylglycogenin ein Oligosaccharid bildet. (24) Der GYG1-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt und ist die zuletzt entdeckte Muskelglykogenose.

Die meisten Patienten weisen eine langsam progrediente Myopathie mit Beginn im Erwachsenenalter mit variabler klinischer Präsentation auf.(25) Einige erwachsene Patienten berichten auch von Belastungsintoleranz.(26-28) Stoffwechselstudien zeigen, dass Patienten mit GYG1-Mangel nicht nur eine abnormale Glykogenbildung, sondern auch eine beeinträchtigte Muskelglykogenolyse aufweisen, wie dies durch eine beeinträchtigte Laktatproduktion während des Trainings und eine verbesserte Belastungstoleranz mit Glukoseinfusion nahegelegt wird; Ergebnisse werden zur Veröffentlichung in Neurology akzeptiert.

Derzeit gibt es in Dänemark nur 1 bekannten Patienten mit Debrancher-Mangel, keinen Patienten mit PFK-Mangel und zwei Patienten mit GYG1-Mangel. Daher wird die Studie darauf abzielen, Patienten aus dem Ausland einzubeziehen. Patienten werden für Studien nach Kopenhagen eingeflogen, wie es die Forscher schon viele Male zuvor getan haben.(12,29-31)

Basierend auf Beobachtungen von Roe et al. und Mochelet al. Die ersten Wirkungen von Triheptanoin treten innerhalb von 48 Stunden nach der Behandlung auf. Darüber hinaus wird der Behandlungszeitraum auf der Grundlage dieser Beobachtungen aus einer Woche Dosiseskalation bestehen, um potenzielle gastrointestinale Nebenwirkungen zu vermeiden.(10,11,32-34) Daher stellen die Forscher die Hypothese auf, dass eine 14-tägige Behandlung mit Triheptanoin-Öl die Belastungstoleranz verbessern wird, die durch die Herzfrequenz und die Fettsäureoxidation während des Steady-State-Fahrradtrainings unter Verwendung von indirekter Kalorimetrie und stabiler Isotopentechnik bei Patienten mit Glykogenose-Debrancher-Mangel, PFK-Mangel und GYG1-Mangel.

PRÜFPRODUKT:

UX007 (Triheptanoin) ist ein künstlich hergestelltes Öl aus einem Triglycerid aus drei 7-Kohlenstoff-Fettsäureketten (Heptanoat), das zur Behandlung von Patienten mit verschiedenen Arten von angeborenen Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Funktion des TCA verwendet werden kann.( 10,11,32-34)(Siehe Ermittlerbroschüre). UX007 (Triheptanoin) ist eine Flüssigkeit, die für die PO-Verabreichung bestimmt ist. UX007 ist ein farbloses bis gelbes Öl, das in runden bernsteinfarbenen 1-Liter-Glasflaschen geliefert wird. UX007 wird gemäß den Vorschriften des Good Manufacturing Procedure (GMP) hergestellt, verpackt und gekennzeichnet.

Prozesse, die die Speicher von TCA-Zwischenprodukten auffüllen, werden als Anaplerose bezeichnet. Der Metabolismus von ungeradzahligen Kohlenstoff-Fettsäuren wie Triheptanoin liefert anaplerotische Substrate durch Ketonkörperproduktion in der Leber und Beta-Oxidation in peripheren Geweben, die Propionyl- und Acetyl-CoA bilden, die beide in den TCA-Zyklus eintreten. (32-35) Die Wirkung der UX007-Einnahme wird mit der Einnahme einer Placebo-Substanz verglichen. Placebo besteht aus Distelöl und entspricht dem Erscheinungsbild von UX007, das auf die gleiche Weise wie UX007 oral verabreicht wird.