三庚酸甘油酯对糖原贮积症患者脂肪酸氧化和运动耐量的影响

背景：

在西方国家，神经肌肉疾病影响着超过 5% 的人口。 一些更罕见的神经肌肉疾病是代谢性肌病患者，这些疾病是由中间代谢的酶缺陷引起的遗传性疾病。 这些疾病通常分为影响碳水化合物代谢（糖原沉积）或脂质代谢的两大类。 患者会反复发作运动不耐受、肌肉疼痛和肌肉挛缩/僵硬，严重时还会出现横纹肌溶解症（骨骼肌纤维断裂）和肌红蛋白尿。 对代谢性肌病中代谢阻滞的认识已经开始开发新的治疗选择。 使用重组溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶 (rGAA) 的酶替代疗法彻底改变了早发性庞贝病、糖原贮积病 (GSD) II.(1-3) 的治疗方法 核黄素、肉碱和蔗糖的补充剂在分别患有核黄素反应性多酰基辅酶 A (CoA) 脱氢酶缺乏症 (4)、原发性肉碱缺乏症 (5-7) 和麦卡德尔病 (8) 的患者中显示出前景。 然而，对于许多糖原沉积症的治疗主要依赖于避免诱发因素和绕过代谢阻滞的膳食补充剂。 (9) 只有少数使用过的补充剂得到验证，需要进一步研究来确定有效的治疗方法。

用于治疗糖原贮积症的一种有前途的产品是三庚酸甘油酯。 三庚酸甘油酯为患者提供中等长度的奇数链脂肪酸，这些脂肪酸被代谢成酮，取代三羧酸 (TCA) 循环中缺乏的中间体，从而通过糖异生支持葡萄糖的产生，从而降低糖原的周转率。 (10) 三庚酸甘油酯主要用于脂质代谢紊乱，三庚酸甘油酯膳食补充剂后三名 VLCAD 缺陷儿童和七名肉碱棕榈酰转移酶 (CPT) II 缺陷患者的心脏和肌肉症状显着改善。 (10,11)

对糖原沉积症麦卡德尔病和脱支缺乏症患者的代谢研究表明，这些疾病与骨骼肌碳水化合物氧化减少和脂肪酸氧化代偿性增加引起的能量不足有关。 尽管运动期间游离脂肪酸 (FFA) 的可用性增加，但脂肪酸氧化 (FAO) 并没有进一步增加，即使能量不足仍然存在。 (12,13)

McArdle 病是最大和研究最多的肌糖原病之一，由 11 号染色体上编码肌糖原磷酸化酶的肌磷酸化酶基因 (PYGM) 突变引起。(14)。 众所周知，McArdle 病患者在运动期间 TCA 循环中间体含量较低，而受损的 FAO 很可能与糖酵解供应有限导致的 TCA 循环减慢有关。 (15) 三庚酸甘油酯最有可能纠正糖原贮积症患者体内可能缺乏回补中间体以引发 TCA 循环的疑虑，我们的研究单位哥本哈根神经肌肉中心正在对麦卡德尔病患者进行研究。 临床试验.gov 标识符：NCT02432768。

其他糖原贮积症，如脱支酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症和糖原蛋白 1 缺乏症，都涉及糖原分解或糖异生，可能受益于三庚酸甘油酯治疗。

糖原贮积病 III (GSD III) 也称为脱支缺乏症或 Cori-Forbes 病，是由染色体 1p21 上的 AGL 基因突变引起的糖原脱支酶 (GDE) 活性不足引起的。 (16) 已在该基因中鉴定出 20 多种不同的致病突变。 (17) 糖原的完全水解需要脱支酶，而 GSD III 与具有短外链的异常糖原的积累有关。 (18) 描述了四种亚型：

1. IIIa 型（最常见）会影响肝脏以及骨骼肌和心肌中的酶。
2. IIIb 型（约 15% 的患者）仅涉及肝酶。
3. IIIc 型（罕见），选择性丧失影响肌肉的两种 GDE 活性中的一种。
4. IIId 型（罕见），转移酶缺失影响肌肉和肝脏 (19) 婴儿期和儿童期的主要特征是肝肿大、低血糖、高脂血症和生长迟缓。 (16) 肌肉无力（肌病）和消瘦通常出现在三十多岁。 弱点可以是近端和远端。 肌电图 (EMG) 和肌肉组织学显示肌病变化和肌肉中大量糖原沉积。 (20) 治疗是对症的。 GSD III 与固定骨骼肌无力有关，一些患者有运动相关的动态症状，很可能是由于骨骼肌碳水化合物氧化减少和脂肪酸氧化代偿性增加所致。 (13,21) 磷酸果糖激酶缺乏症 (GSD VII) 是另一种以常染色体隐性遗传方式遗传的糖原增多症，会导致糖酵解限速酶磷酸果糖激酶 (PFK) 出现缺陷。 (22) 该缺陷导致肌肉糖酵解和糖原分解完全受阻。 临床特征是运动不耐受、肌病和可导致肌红蛋白尿的肌肉挛缩。 运动不耐受是由于氧化代谢受到严重限制。 血糖升高实际上会降低 GSD VII 中的运动耐量，这与 GSD IIIa 中的运动耐量相反，后者具有增强作用。 因此，GSD VII 受试者依赖于血源性燃料的可用性，例如禁食期间观察到的游离脂肪酸和酮。 (23) Glycogenin-1(GYG1) 缺乏症 (GSD XV) (OMIM #613507) 是由 GYG1 基因突变引起的糖原合成先天性错误。 GYG1 作为骨骼肌中糖原生物合成的初始构件。 它是一种糖基转移酶，使用 UDP-葡萄糖作为自身糖基化的底物，通过 UDP-α-D-葡萄糖 + 糖原 -> UDP + α-D-葡萄糖基糖原的过程形成寡糖。 (24) GYG1 缺陷是常染色体隐性遗传，是最近发现的肌肉糖原沉积症。

大多数患者表现为缓慢进展的成人发作性肌病，临床表现各不相同。 (25) 一些成年患者也报告运动不耐受。 (26-28) 代谢研究表明，GYG1 缺乏症患者不仅糖原形成异常，而且肌肉糖原分解也受损，正如运动期间乳酸生成受损和输注葡萄糖后运动耐量改善所表明的那样；结果被接受发表在 Neurology 上。

目前，丹麦只有 1 名已知的 Debrancher 缺陷患者，没有 PFK 缺陷患者和 2 名 GYG1 缺陷患者。 因此，该研究将旨在包括来自国外的患者。 患者将乘坐飞机前往哥本哈根进行研究，正如研究人员之前所做的那样。(12,29-31)

基于 Roe 等人的观察。和 Mochel 等人。 Triheptanoin 的第一个效果在治疗后 48 小时内出现。 此外，根据这些观察，治疗期将包括一周的剂量增加，以避免潜在的胃肠道副作用。 (10,11,32-34) 因此，研究人员假设，使用间接量热法和稳定同位素技术，在患有糖原沉积症、脱支酶缺乏症和GYG1 缺陷。

研究产品：

UX007（三庚酸甘油酯）是一种由三个 7 碳脂肪酸链（庚酸酯）组成的甘油三酯人工制成的油，可用于治疗患有与 TCA 功能受损相关的多种先天性代谢错误的患者。（ 10,11,32-34)(见 调查员手册）。 UX007（三庚酸甘油酯）是一种液体，用于口服给药。 UX007 是一种无色至黄色的油，采用 1 L 圆形琥珀色玻璃瓶供应。 UX007 是根据良好生产程序 (GMP) 规定制造、包装和贴标签的。

补充 TCA 中间体储存的过程称为回补。 奇数碳脂肪酸（如三庚酸甘油酯）的代谢通过肝脏中酮体的产生和外周组织中的 β-氧化提供回补底物，从而形成丙酰辅酶 A 和乙酰辅酶 A，它们都进入 TCA 循环。 (32-35) 将摄入 UX007 的效果与摄入安慰剂物质进行比较。 安慰剂将由红花油组成，并与 UX007 的外观相匹配，其口服给药方式与 UX007 相同。