- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT03642860
트리헵타노인이 글리코겐증 환자의 지방산 산화 및 운동 내성에 미치는 영향
트리헵타노인이 안정 시 및 운동 중 디브랜처 결핍증, 글리코게닌-1 결핍증 및 포스포프럭토이나아제 결핍증 환자의 지방산 산화 및 운동 내성에 미치는 영향. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 교차 연구
이 연구의 목적은 Phosphofructokinase 결핍증, Debrancher 결핍증 및 Glycogenin-1 결핍증 환자의 지방 대사 및 운동 내성에 대한 식이 오일 보충제 Triheptanoin의 14일 치료 효과를 조사하는 것입니다. 연구자들은 Triheptanoin 다이어트가 다음을 측정하여 운동 능력을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하고자 합니다.
- 사이클링 운동 중 심박수 및 최대 운동 능력
- 지방 및 포도당 대사
- 운동 중 혈액 내 대사 기질 농도
- 설문지를 통한 피로감 및 증상 인지
- Borg 점수에 의한 사이클링 운동 중 피로도
모든 측정은 Triheptanoin-오일 다이어트로 14일 전후에, 그리고 잇꽃(위약 오일)으로 14일 다이어트 전후에 수행됩니다.
식이 요법에서 트리헵타노인 오일 보충은 다른 대사성 근병증이 있는 환자의 지방과 탄수화물 모두의 대사를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이 환자들에서 Triheptanoin은 신체 기능을 개선하고 환자가 경험하는 증상의 양을 줄였습니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
신경근 질환은 서구 국가 인구의 5% 이상에 영향을 미칩니다. 더 드문 신경근 장애 중 일부는 중간 대사의 효소적 결함으로 인해 발생하는 유전성 장애인 대사성 근병증 환자입니다. 장애는 일반적으로 탄수화물 대사(글리코겐증) 또는 지질 대사에 영향을 미치는 두 가지 주요 그룹으로 세분됩니다. 환자는 반복적인 운동 불내성, 근육통 및 근육 구축/경직, 심한 경우 횡문근 융해증(골격근 섬유의 파괴) 및 미오글로빈뇨증을 겪습니다. 대사성 근병증에서 대사 차단의 인식은 새로운 치료 옵션의 개발을 시작했습니다. 재조합 리소좀 산 알파-글루코시다제(rGAA)를 사용한 효소 대체 요법은 초기 발병 폼페병, 글리코겐 저장 질환(GSD) II의 치료에 혁명을 일으켰습니다.(1-3) 리보플라빈, 카르니틴 및 자당 보충제는 각각 리보플라빈 반응성 다중 아실-코엔자임 A(CoA) 탈수소효소 결핍증(4), 원발성 카르니틴 결핍증(5-7) 및 맥아들병(8) 환자에게 가능성을 보여줍니다. 그러나 글리코겐증 치료의 대부분은 주로 촉진 요인을 피하고 대사 차단을 우회하는 식이 보조제에 의존합니다.(9) 사용된 보충제 중 일부만이 검증되었으며 효과적인 치료법을 정의하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
글리코겐증 치료를 위한 유망한 제품은 트리헵타노인입니다. Triheptanoin은 중간 길이의 홀수 사슬 지방산을 환자에게 제공합니다. 이 지방산은 케톤으로 대사되어 Tricaboxylic acid(TCA) 주기에서 결핍된 중간체를 대체하여 포도당 생성을 통해 포도당 생산을 지원하여 글리코겐 전환율을 낮춥니다.(10) 트리헵타노인은 주로 지질 대사 장애에 사용되어 식이 트리헵타노인 보충 후 VLCAD 결핍이 있는 3명의 어린이와 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제(CPT) II 결핍이 있는 7명의 환자에서 심장 및 근육 증상의 현저한 개선을 보여주었습니다.(10,11)
글리코겐증 맥아들병 및 디브란처 결핍 환자에 대한 대사 연구는 이러한 장애가 탄수화물의 골격근 산화 감소 및 지방산 산화의 보상적 증가로 인한 에너지 결핍과 관련이 있음을 보여주었습니다. 운동 중 유리 지방산(FFA)의 이용 가능성이 증가함에도 불구하고, 에너지 부족이 유지되더라도 지방산 산화(FAO)는 더 이상 증가하지 않습니다.(12,13)
맥아들병은 근육 글리코겐 포스포릴라제를 암호화하는 11번 염색체 상의 미오포스포릴라제 유전자(PYGM)의 돌연변이로 인해 발생하는 근육 글리코겐증의 가장 크고 가장 많이 조사된 그룹 중 하나입니다(14). McArdle 질환 환자의 운동 중에 TCA 주기 중간체가 낮은 것으로 알려져 있으며, 손상된 FAO는 해당 작용으로 인한 제한된 공급으로 인해 TCA 주기가 느려지는 것과 관련이 있을 가능성이 높습니다.(15) Triheptanoin은 글리코겐증 환자의 TCA 주기를 촉발하는 보충 중간체의 부족으로 의심되는 부분을 바로잡을 수 있으며 연구 기관인 코펜하겐 신경근 센터(Copenhagen Neuromuscular Center)에서 맥아들병 환자를 대상으로 연구가 진행 중입니다. Clinical-Trials.gov 식별자: NCT02432768.
Debrancher 결핍, Phosphofructokinase 결핍 및 Glycogenin 1 결핍과 같은 기타 glycogenoses는 모두 glycogenolysis 또는 gluconeogenesis와 관련되어 Triheptanoin 치료로 도움을 받을 수 있습니다.
글리코겐 저장병 III(GSD III)은 Debrancher 결핍 또는 Cori-Forbes 질병으로도 알려져 있으며, 염색체 1p21의 AGL 유전자 돌연변이로 인해 GDE(글리코겐 탈분지 효소)의 활성이 부족하여 발생합니다. (16) 이 유전자에서 20개 이상의 서로 다른 질병 유발 돌연변이가 확인되었습니다.(17) 탈분지 효소는 글리코겐의 완전한 가수분해에 필요하며 GSD III는 외부 사슬이 짧은 비정상적인 글리코겐의 축적과 관련이 있습니다.(18) 네 가지 하위 유형이 설명됩니다.
- 간, 골격 및 심장 근육의 효소에 영향을 미치는 유형 IIIa(가장 흔함).
- 유형 IIIb(환자의 약 15%)는 간 효소만 포함합니다.
- 근육에 영향을 미치는 두 가지 GDE 활동 중 하나만 선택적으로 손실되는 유형 IIIc(희귀).
- IIId형(드물게) 근육과 간에 영향을 미치는 전이효소의 소실(19) 유아기 및 아동기의 주요 특징은 간비대, 저혈당증, 고지혈증 및 성장 지연입니다.(16) 근육 약화(근병증) 및 소모는 일반적으로 30대에 나타납니다. 약점은 근위부와 원위부 모두일 수 있습니다. 근전도 검사(EMG)와 근육 조직학은 근병증 변화와 근육에 큰 글리코겐 침전물을 보여줍니다.(20) 치료는 증상이 있습니다. GSD III는 고정된 골격근 약화와 관련이 있으며 일부 환자는 운동 관련 동적 증상을 보이며, 대부분 탄수화물의 골격근 산화 감소와 지방산 산화의 보상적 증가로 인해 발생합니다.(13,21) Phosphofructokinase 결핍증(GSD VII)은 상염색체 열성 방식으로 유전되는 또 다른 글리코겐증으로, 해당작용의 속도 제한 효소인 PFK(phosphofructokinase)의 결함을 유발합니다.(22) 결함으로 인해 근육 해당 분해 및 글리코겐 분해가 완전히 차단됩니다. 임상적 특징은 운동 불내성, 근병증 및 미오글로빈뇨로 이어질 수 있는 근육 구축입니다. 운동 과민증은 심하게 제한된 산화 대사 때문입니다. 혈당 증가는 증가 효과가 있는 GSD IIIa와 반대로 GSD VII에서 실제로 운동 내성을 감소시킵니다. 따라서 GSD VII 피험자는 단식 중에 보이는 유리 지방산 및 케톤과 같은 혈액 매개 연료의 가용성에 따라 달라집니다. (23) Glycogenin-1(GYG1) 결핍(GSD XV)(OMIM #613507)은 GYG1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 글리코겐 합성의 선천적 오류입니다. GYG1은 골격근의 글리코겐 생합성에서 초기 빌딩 블록으로 작용합니다. UDP-glucose를 autoglycosylation의 기질로 사용하는 glycosyl-transferase로, UDP-alpha-D-glucose + glycogenin -> UDP + alpha-D-glucosylglycogenin의 과정으로 올리고당을 형성합니다.(24) GYG1 결핍은 상염색체 열성으로 유전되며 가장 최근에 발견된 근육 글리코겐증입니다.
대부분의 환자는 천천히 진행되는 성인 발병 근육병증을 보이며 다양한 임상 양상을 보입니다.(25) 일부 성인 환자도 운동 불내성을 보고합니다.(26-28) 대사 연구에 따르면 GYG1 결핍 환자는 글리코겐의 비정상적인 형성뿐만 아니라 운동 중 젖산 생산 장애 및 포도당 주입으로 운동 내성 개선으로 제안된 바와 같이 근육 글리코겐 분해 장애가 있음을 보여줍니다. 결과는 Neurology에 게재될 수 있습니다.
현재 덴마크에는 Debrancher 결핍 환자가 1명 있고 PFK 결핍 환자는 없으며 GYG1 결핍 환자는 2명 있습니다. 따라서 연구는 해외 환자를 포함하는 것을 목표로 할 것입니다. 연구자들이 이전에 여러 번 했던 것처럼 환자들은 코펜하겐에서 연구를 위해 비행기를 타고 올 것입니다.(12,29-31)
Roe et al.의 관찰에 근거함. 및 Mochel et al. 트리헵타노인의 첫 번째 효과는 치료 후 48시간 이내에 나타납니다. 또한, 이러한 관찰을 기반으로 치료 기간은 잠재적인 위장관 부작용을 피하기 위해 1주일 간의 용량 증량으로 구성됩니다.(10,11,32-34) 따라서 연구자들은 Triheptanoin 오일로 14일 치료하면 심박수로 표시되는 운동 내성이 개선되고 글리코겐증 Debrancher 결핍증, PFK 결핍증, PFK 결핍증, GYG1 결핍.
조사 제품:
UX007(Triheptanoin)은 TCA의 기능 장애와 관련된 여러 유형의 선천성 대사 장애가 있는 환자의 치료에 사용할 수 있는 3개의 7탄소 지방산 사슬(heptanoate)의 트리글리세리드로 인공적으로 만들어진 오일입니다. 10,11,32-34)(참조 수사관 브로셔). UX007(Triheptanoin)은 PO 투여용 액체입니다. UX007은 1L 원형 호박색 유리병에 공급되는 무색 내지 황색 오일입니다. UX007은 우수 제조 절차(GMP) 규정에 따라 제조, 포장 및 라벨링됩니다.
TCA-중간체의 저장을 보충하는 과정을 보충증(anaplerosis)이라고 합니다. Triheptanoin과 같은 홀수 번호 탄소 지방산의 대사는 간에서 케톤체 생성 및 말초 조직에서 베타 산화를 통해 보충 기질을 제공하며, 이는 모두 TCA 주기에 들어가는 프로피오닐 및 아세틸-CoA를 형성합니다.(32-35) UX007 섭취의 효과는 위약 물질의 섭취와 비교됩니다. 위약은 잇꽃 오일로 구성되며 UX007과 동일한 방식으로 경구 투여되는 UX007의 외관과 일치할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen, 덴마크, 2200
- Copenhagen Neuromuscular Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 15세 이상의 남녀
- Debrancher 결핍 또는 Phosphofructokinase 결핍 또는 Glycogenin 1 결핍의 유전적 및/또는 생화학적으로 검증된 진단
- 동의할 수 있는 능력
- 가임기의 모든 여성은 피임약, 코일, 링, 합성 프로게스테론의 경피 호르몬 패치 주사 또는 피하 임플란트로 피임 치료를 받아야 합니다.
제외 기준:
- 심각한 심장 또는 폐 질환
- 임신(오줌 스틱으로 확인) 또는 모유 수유.
- 베타 차단제로 치료
- 사이클링 운동을 수행할 수 없음
- 소견의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 기타 중요한 장애.
- 근골격계 손상 위험이 있는 대상체, 즉 관절이나 근육에 질병이 있는 대상자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 적극적인 치료
트리헵타노인 오일
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14일 동안 트리헵타노인 오일로 매일 치료(1g/kg/일로 7일의 전체 투여 기간에 추가하여 7일의 적정 기간).
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약 치료
홍화유
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14일 동안 잇꽃 오일로 매일 처리(1g/kg/일의 7일 전체 투여 기간에 추가하여 적정 기간 7일).
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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심박수
기간: 60분
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일정 부하 사이클링 운동 중 심박수.
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60분
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팔미틴산 산화
기간: 60분
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일정 부하 운동 중 안정 동위 원소 기술 및 간접 열량계를 통해 측정된 팔미틴산 염 산화.
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60분
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약식-36 설문지
기간: 이주
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Short form-36은 8가지 건강 개념을 평가합니다: 건강 문제로 인한 삶의 질 신체 활동의 제한; 신체적 또는 정서적 문제로 인한 사회 활동 제한; 신체 건강 문제로 인한 일상적인 역할 활동 제한); 신체 통증; 일반적인 정신 건강(심리적 고통 및 웰빙); 정서적 문제로 인한 일상적인 역할 활동의 제한; 활력(에너지 및 피로); 및 일반적인 건강 인식.
도구의 표준 형식은 참가자들이 지난주에 어떻게 느꼈는지에 따라 질문에 답하도록 요청합니다.
항목은 1-5점의 리커트 유형 척도를 사용하며, 여기서 1은 일반적으로 환자의 기분이 더 나쁨을 나타냅니다.
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이주
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최대 워크로드 용량
기간: 60분
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사이클 운동 중
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60분
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젖산염, 암모니아, 포도당, FFA, 아실-카르니틴, 말산염, C5, 인슐린, 아드레날린 및 노르아드레날린의 혈장 농도.
기간: 60분
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60분
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운동 인지율(RPE)
기간: 60분
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지속적인 워크로드 주기 동안의 Borg 점수.
Borg RPE 척도는 6에서 20까지의 숫자 척도로, 여기서 6은 "전혀 노력하지 않음"을 의미하고 20은 "최대 노력을 의미합니다.
Borg 척도는 Borg GA 1982의 이름을 따서 명명되었습니다.
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60분
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Bouchards 에너지 소비 설문지
기간: 3 일
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Bouchard의 신체 활동 기록(BAR)은 참가자가 3일 동안 15분 간격으로 신체 활동을 보고하는 널리 사용되는 일기입니다.
활동은 총 에너지 소비 점수를 산출하기 위해 1에서 9까지의 등급으로 평가됩니다(1 = 앉아서 하는 활동, 9 = 강도 높은 육체 노동 또는 고강도 스포츠).
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3 일
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포도당의 출현 및 소멸 속도
기간: 60분
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60분
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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기타 연구 ID 번호
- #20171012 Trihep
- 2017-004153-17 (EudraCT 번호)
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