Virkningen af ​​triheptanoin på fedtsyreoxidation og træningstolerance hos patienter med glykogenoser

BAGGRUND:

Neuromuskulære sygdomme rammer mere end 5 % af befolkningen i vestlige lande. Nogle af de mere sjældne neuromuskulære lidelser er patienter med metaboliske myopatier, som er arvelige lidelser forårsaget af enzymatiske defekter i det mellemliggende stofskifte. Lidelserne er generelt underopdelt i to hovedgrupper, der påvirker enten kulhydratmetabolisme (glykogenosen) eller lipidmetabolisme. Patienter lider af tilbagevendende episoder med træningsintolerance, muskelsmerter og muskelkontrakturer/stivhed og i svære tilfælde rhabdomyolyse (nedbrydning af skeletmuskelfibre) og myoglobinuri. Anerkendelse af den metaboliske blokering i de metaboliske myopatier har startet udviklingen af ​​nye terapeutiske muligheder. Enzymerstatningsterapi med rekombinant lysosomal syre-alfa-glucosidase (rGAA) har revolutioneret behandlingen af ​​Pompes sygdom, glycogen storage disease (GSD) II.(1-3) Tilskud af riboflavin, carnitin og saccharose viser lovende hos patienter med henholdsvis riboflavin-responsiv multipel acyl-coenzym A (CoA) dehydrogenase-mangel (4), primær carnitin-mangel (5-7) og McArdle-sygdom (8). Men for mange af glykogenosebehandlingen er behandlingen primært afhængig af at undgå udløsende faktorer og kosttilskud, der omgår den metaboliske blokering.(9) Kun få af de anvendte kosttilskud er valideret, og yderligere undersøgelser er nødvendige for at definere effektive behandlinger.

Et lovende produkt til behandling af glykogenose er Triheptanoin. Triheptanoin forsyner patienter med mellemlange fedtsyrer med ulige kæder, der metaboliseres til ketoner, som erstatter mangelfulde mellemprodukter i tricaboxylsyrecyklussen (TCA), og dermed understøtter glukoseproduktionen gennem gluconeogenese, hvilket resulterer i en lavere omsætning af glykogen.(10) Triheptanoin er primært blevet brugt ved lipidmetabolismeforstyrrelser, hvor det har vist en bemærkelsesværdig forbedring af hjerte- og muskelsymptomer hos tre børn med VLCAD-mangel og hos syv patienter med Carnitin palmitoyltransferase (CPT) II-mangel efter diættilskud af Triheptanoin.(10,11).

Metaboliske undersøgelser hos patienter med glykogenose McArdle-sygdom og Debrancher-mangel har vist, at disse lidelser er forbundet med et energiunderskud forårsaget af reduceret skeletmuskulaturoxidation af kulhydrater og en kompenserende stigning i fedtsyreoxidation. På trods af stigende tilgængelighed af fri fedtsyre (FFA) under træning, øges fedtsyreoxidationen (FAO) ikke yderligere, selvom energiunderskuddet opretholdes.(12,13)

McArdles sygdom er en af ​​de største og mest undersøgte grupper af muskelglykogenosen, forårsaget af mutationer i myophosphorylasegenet (PYGM) på kromosom 11, der koder for muskelglykogenfosforylase.(14). Det er kendt, at TCA-cyklus-mellemprodukter er lave under træning hos patienter med McArdle-sygdom, og højst sandsynligt er den svækkede FAO relateret til en opbremsning af TCA-cyklussen ved begrænset tilførsel fra glykolyse.(15) Triheptanoin kan højst sandsynligt rette op på den formodede mangel på anaplerotiske mellemprodukter for også at udløse TCA-cyklussen hos patienter med glykogenose, og der pågår undersøgelser af patienter med McArdles sygdom på vores forskningsenhed Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identifikator: NCT02432768.

Andre glycogenoser som Debrancher-mangel, Phosphofructokinase-mangel og Glycogenin 1-mangel, alle involveret i enten glycogenolyse eller gluconeogenese, kan have gavn af Triheptanoin-behandling.

Glykogenopbevaringssygdom III (GSD III), også kendt som Debrancher-mangel eller Cori-Forbes-sygdom, er forårsaget af mangelfuld aktivitet af glycogen-debranching-enzym (GDE) på grund af mutationer i AGL-genet på kromosom 1p21. (16) Mere end 20 forskellige sygdomsfremkaldende mutationer er blevet identificeret i dette gen.(17) Forgreningsenzym er påkrævet for fuldstændig hydrolyse af glykogen, og GSD III er forbundet med en ophobning af unormalt glykogen med korte ydre kæder.(18) Fire undertyper er beskrevet:

1. Type IIIa (den mest almindelige), der påvirker enzymer i leveren og skelet- og hjertemusklen.
2. Type IIIb (ca. 15 % af patienterne) involverer kun leverenzymet.
3. Type IIIc (sjælden) med et selektivt tab af kun én af de to GDE-aktiviteter, der påvirker muskler.
4. Type IIId (sjælden) med tab af transferase, der påvirker muskler og lever (19) Dominerende træk under spædbarn og barndom er hepatomegali, hypoglykæmi, hyperlipidæmi og væksthæmning.(16) Muskelsvaghed (myopati) og svind er typisk til stede i det tredje årti. Svaghed kan være både proksimal og distal. Elektromyografi (EMG) og muskelhistologi viser myopatiske forandringer og store glykogenaflejringer i musklen.(20) Behandlingen er symptomatisk. GSD III er forbundet med fikseret skeletmuskelsvaghed, og nogle patienter har træningsrelaterede dynamiske symptomer, højst sandsynligt forårsaget af en reduceret skeletmuskeloxidation af kulhydrater og en kompenserende stigning i fedtsyreoxidation.(13,21). Phosphofructokinase-mangel (GSD VII) er en anden glycogenose nedarvet på en autosomal recessiv måde, der forårsager en defekt i det hastighedsbegrænsende enzym af glycolysis, phosphofructokinase (PFK).(22) Defekten resulterer i en fuldstændig blokering af muskelglykolyse og glykogenolyse. Kliniske træk er træningsintolerance, myopati og muskelkontrakturer, der kan føre til myoglobinuri. Træningsintolerancen skyldes et stærkt begrænset oxidativt stofskifte. En stigning i blodsukkeret vil faktisk mindske træningstolerancen i GSD VII i modsætning til GSD IIIa, hvor den har en stigende effekt. Derfor er GSD VII-emnerne afhængige af tilgængeligheden af ​​blodbårne brændstoffer såsom frie fedtsyrer og ketoner set under faste. (23) Glycogenin-1(GYG1)-mangel (GSD XV) (OMIM #613507) er en medfødt fejl i glykogensyntesen forårsaget af mutationer i GYG1-genet. GYG1 fungerer som den indledende byggesten i biosyntesen af ​​glykogen i skeletmuskulaturen. Det er en glycosyl-transferase, der bruger UDP-glucose som substrat for autoglykosylering, og danner et oligosaccharid ved processen med UDP-alpha-D-glucose + glycogenin -> UDP + alpha-D-glucosylglycogenin.(24) GYG1-mangel nedarves autosomalt recessivt og er den senest opdagede muskelglykogenose.

De fleste patienter har en langsomt fremadskridende voksendebut myopati med en variabel klinisk præsentation.(25). Nogle voksne patienter rapporterer også træningsintolerance.(26-28) Metaboliske undersøgelser viser, at patienter med GYG1-mangel ikke kun har unormal dannelse af glykogen, men også har nedsat muskelglykogenolyse, som antydet af nedsat laktatproduktion under træning og forbedret træningstolerance med glucoseinfusion; resultater accepteres til offentliggørelse i Neurology.

På nuværende tidspunkt er der kun 1 kendt patient med Debrancher-mangel, ingen patienter med PFK-mangel og to patienter med GYG1-mangel i Danmark. Derfor vil undersøgelsen sigte mod at inkludere patienter fra udlandet. Patienterne vil flyve ind til studier i København, som efterforskerne har gjort mange gange før.(12,29-31)

Baseret på observation fra Roe et al. og Mochel et al. de første virkninger af Triheptanoin viser sig inden for 48 timer efter behandlingen. Baseret på disse observationer vil behandlingsperioden desuden bestå af en uges dosisoptrapning for at undgå potentielle gastrointestinale bivirkninger.(10,11,32-34) Derfor antager efterforskerne, at 14 dages behandling med Triheptanoin-olie vil forbedre træningstolerancen, indikeret ved hjertefrekvens, og fedtsyreoxidation under steady state cykeltræning ved brug af indirekte kalorimetri og stabil isotopteknik hos patienter med glykogenosen Debrancher-mangel, PFK-mangel og GYG1 mangel.

UNDERSØGELSESPRODUKT:

UX007 (Triheptanoin) er en kunstigt fremstillet olie af et triglycerid af tre 7-carbon fedtsyrekæder (heptanoat), der kan bruges til behandling af patienter med flere typer af medfødte metabolismefejl forbundet med en nedsat funktion af TCA.( 10,11,32-34)(Se Efterforskers brochure). UX007 (Triheptanoin) er en væske beregnet til PO-administration. UX007 er en farveløs til gul olie, der leveres i 1 L runde ravfarvede glasflasker. UX007 er fremstillet, emballeret og mærket i henhold til Good Manufacturing Procedure (GMP) regler.

Processer, der genopbygger lagrene af TCA-mellemprodukter, kaldes anaplerose. Metabolisme af ulige kulstoffedtsyrer såsom Triheptanoin giver anaplerotiske substrater gennem produktion af ketonlegemer i leveren og beta-oxidation i perifere væv, som danner propionyl- og acetyl-CoA, der begge indgår i TCA-cyklussen.(32-35) Effekten af ​​UX007-indtaget vil blive sammenlignet med indtagelse af et placebostof. Placebo vil bestå af tidselolie og vil matche udseendet af UX007, som indgives oralt på samme måde som UX007.