- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03642860
L'effet de la triheptanoïne sur l'oxydation des acides gras et la tolérance à l'exercice chez les patients atteints de glycogénose
Effet de la triheptanoïne sur l'oxydation des acides gras et la tolérance à l'exercice chez les patients présentant un déficit en débranchement, un déficit en glycogénine-1 et un déficit en phosphofructoinase au repos et pendant l'exercice. Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et croisée
Le but de cette étude est d'étudier l'effet de 14 jours de traitement avec le supplément d'huile diététique Triheptanoin sur le métabolisme des graisses et la tolérance à l'exercice chez les patients présentant un déficit en phosphofructokinase, un déficit en Debrancher et un déficit en glycogénine-1. Les chercheurs souhaitent déterminer si un régime à base de triheptanoïne peut améliorer la capacité d'exercice en mesurant :
- Fréquence cardiaque pendant l'exercice cycliste et capacité d'exercice maximale
- Métabolisme des graisses et du glucose
- Concentrations de substrats métaboliques dans le sang pendant l'exercice
- Perception de la fatigue et des symptômes par questionnaire
- Degré d'épuisement pendant l'exercice cycliste selon le score de Borg
Toutes les mesures sont effectuées avant et après 14 jours avec un régime à base d'huile de triheptanoïne, et avant et après 14 jours de régime avec du carthame (placebo-huile).
Il a été démontré que la supplémentation en huile de triheptanoïne dans l'alimentation augmente le métabolisme des graisses et des glucides chez les patients atteints d'autres myopathies métaboliques. Chez ces patients, la triheptanoïne a amélioré les performances physiques et a réduit la quantité de symptômes ressentis par les patients.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONTEXTE:
Les maladies neuromusculaires touchent plus de 5% de la population des pays occidentaux. Certains des troubles neuromusculaires les plus rares sont les patients atteints de myopathies métaboliques, qui sont des troubles héréditaires causés par des défauts enzymatiques du métabolisme intermédiaire. Les troubles sont généralement subdivisés en deux grands groupes affectant soit le métabolisme glucidique (la glycogénose) soit le métabolisme lipidique. Les patients souffrent d'épisodes récurrents d'intolérance à l'effort, de douleurs musculaires et de contractures/raideurs musculaires et, dans les cas graves, de rhabdomyolyse (dégradation des fibres musculaires squelettiques) et de myoglobinurie. La reconnaissance du blocage métabolique dans les myopathies métaboliques a lancé le développement de nouvelles options thérapeutiques. L'enzymothérapie substitutive avec l'alpha-glucosidase acide lysosomale recombinante (rGAA) a révolutionné le traitement de l'apparition précoce de la maladie de Pompe, la maladie du stockage du glycogène (GSD) II.(1-3) Les suppléments de riboflavine, de carnitine et de saccharose sont prometteurs chez les patients présentant respectivement un déficit en acyl-coenzyme A (CoA) déshydrogénase multiple sensible à la riboflavine (4), un déficit primaire en carnitine (5-7) et la maladie de McArdle (8). Cependant, pour de nombreux traitements de la glycogénose, il faut principalement éviter les facteurs déclenchants et les compléments alimentaires qui contournent le blocage métabolique.(9) Seuls quelques-uns des suppléments utilisés sont validés, et d'autres études sont nécessaires pour définir des traitements efficaces.
Un produit prometteur pour le traitement de la glycogénose est la triheptanoïne. La triheptanoïne fournit aux patients des acides gras à chaîne impaire de longueur moyenne qui sont métabolisés en cétones, qui remplacent les intermédiaires déficients dans le cycle de l'acide tricaboxylique (TCA), soutenant ainsi la production de glucose par la gluconéogenèse, entraînant une diminution du renouvellement du glycogène.(10) La triheptanoïne a été principalement utilisée dans les troubles du métabolisme lipidique, où elle a montré une amélioration remarquable des symptômes cardiaques et musculaires chez trois enfants présentant un déficit en VLCAD et chez sept patients présentant un déficit en carnitine palmitoyltransférase (CPT) II après une supplémentation alimentaire en triheptanoïne.(10,11)
Des études métaboliques chez des patients atteints de la glycogénose McArdle et d'un déficit en Debrancher ont montré que ces troubles sont associés à un déficit énergétique causé par une réduction de l'oxydation des glucides par les muscles squelettiques et une augmentation compensatoire de l'oxydation des acides gras. Malgré la disponibilité croissante d'acides gras libres (FFA) pendant l'exercice, l'oxydation des acides gras (FAO) n'augmente pas davantage, même si le déficit énergétique est maintenu.(12,13)
La maladie de McArdle est l'un des groupes les plus importants et les plus étudiés de la glycogénose musculaire, causée par des mutations du gène de la myophosphorylase (PYGM) sur le chromosome 11 qui code la glycogène phosphorylase musculaire.(14). On sait que les intermédiaires du cycle TCA sont faibles pendant l'exercice chez les patients atteints de la maladie de McArdle, et très probablement l'altération de la FAO est liée à un ralentissement du cycle TCA par un apport limité de la glycolyse.(15) La triheptanoïne peut très probablement corriger la pénurie présumée d'intermédiaires anaplérotiques pour déclencher le cycle TCA chez les patients atteints de glycogénose également, et des études sont en cours chez des patients atteints de la maladie de McArdle dans notre unité de recherche Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identifiant : NCT02432768.
D'autres glycogénoses telles que le déficit en Debrancher, le déficit en phosphofructokinase et le déficit en glycogénine 1, toutes impliquées dans la glycogénolyse ou la gluconéogenèse, pourraient bénéficier d'un traitement à la triheptanoïne.
La maladie de stockage du glycogène III (GSD III), également connue sous le nom de déficience de Debrancher ou maladie de Cori-Forbes, est causée par une activité déficiente de l'enzyme de débranchement du glycogène (GDE) due à des mutations du gène AGL sur le chromosome 1p21. (16) Plus de 20 mutations pathogènes différentes ont été identifiées dans ce gène.(17) L'enzyme débranchante est nécessaire pour l'hydrolyse complète du glycogène et le GSD III est associé à une accumulation de glycogène anormal avec de courtes chaînes externes.(18) Quatre sous-types sont décrits :
- Type IIIa (le plus courant) qui affecte les enzymes du foie et des muscles squelettiques et cardiaques.
- Le type IIIb (environ 15 % des patients) n'implique que l'enzyme hépatique.
- Type IIIc (rare) avec une perte sélective d'une seule des deux activités GDE affectant le muscle.
- Type IIId (rare) avec perte de la transférase affectant les muscles et le foie (19) Les caractéristiques dominantes pendant la petite enfance et l'enfance sont l'hépatomégalie, l'hypoglycémie, l'hyperlipidémie et le retard de croissance.(16) Faiblesse musculaire (myopathie) et atrophie généralement présentes au cours de la troisième décennie. La faiblesse peut être à la fois proximale et distale. L'électromyographie (EMG) et l'histologie musculaire montrent des changements myopathiques et d'importants dépôts de glycogène dans le muscle.(20) Le traitement est symptomatique. Le GSD III est associé à une faiblesse fixe des muscles squelettiques et certains patients présentent des symptômes dynamiques liés à l'exercice, probablement causés par une réduction de l'oxydation des glucides par les muscles squelettiques et une augmentation compensatoire de l'oxydation des acides gras.(13,21) Le déficit en phosphofructokinase (GSD VII) est une autre glycogénose héritée de manière autosomique récessive provoquant un défaut de l'enzyme limitant le taux de glycolyse, la phosphofructokinase (PFK). (22) Le défaut entraîne un blocage complet de la glycolyse musculaire et de la glycogénolyse. Les caractéristiques cliniques sont l'intolérance à l'exercice, la myopathie et les contractures musculaires pouvant entraîner une myoglobinurie. L'intolérance à l'exercice est due à un métabolisme oxydatif sévèrement restreint. Une augmentation de la glycémie diminuera en fait la tolérance à l'effort dans le GSD VII contrairement au GSD IIIa où elle a un effet croissant. Par conséquent, les sujets GSD VII dépendent de la disponibilité des carburants transmissibles par le sang tels que les acides gras libres et les cétones observés pendant le jeûne. (23) Le déficit en glycogénine-1 (GYG1) (GSD XV) (OMIM #613507) est une erreur innée de la synthèse du glycogène causée par des mutations du gène GYG1. GYG1 fonctionne comme le bloc de construction initial dans la biosynthèse du glycogène dans le muscle squelettique. C'est une glycosyl-transférase qui utilise l'UDP-glucose comme substrat pour l'autoglycosylation, formant un oligosaccharide par le processus UDP-alpha-D-glucose + glycogénine -> UDP + alpha-D-glucosylglycogénine.(24) Le déficit en GYG1 est héréditaire autosomique récessif et constitue la glycogénose musculaire la plus récemment découverte.
La plupart des patients présentent une myopathie d'évolution lente à l'âge adulte avec une présentation clinique variable.(25) Certains patients adultes signalent également une intolérance à l'exercice.(26-28) Des études métaboliques montrent que les patients présentant un déficit en GYG1 présentent non seulement une formation anormale de glycogène, mais également une glycogénolyse musculaire altérée, comme le suggèrent une production altérée de lactate pendant l'exercice et une tolérance à l'exercice améliorée avec une perfusion de glucose ; les résultats sont acceptés pour publication dans Neurology.
À l'heure actuelle, il n'y a qu'un seul patient connu avec un déficit en Debrancher, aucun patient avec un déficit en PFK et deux patients avec un déficit en GYG1 au Danemark. Par conséquent, l'étude visera à inclure des patients étrangers. Les patients se rendront par avion pour des études à Copenhague, comme les chercheurs l'ont fait à plusieurs reprises auparavant.(12,29-31)
Basé sur l'observation de Roe et al. et Mochel et al. les premiers effets de Triheptanoin apparaissent dans les 48 heures suivant le traitement. De plus, sur la base de ces observations, la période de traitement consistera en une semaine d'augmentation de la dose pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux potentiels.(10,11,32-34) Par conséquent, les enquêteurs émettent l'hypothèse que 14 jours de traitement avec de l'huile de triheptanoïne amélioreront la tolérance à l'exercice, indiquée par la fréquence cardiaque et l'oxydation des acides gras pendant l'exercice de cyclisme à l'état d'équilibre en utilisant la calorimétrie indirecte et la technique des isotopes stables chez les patients atteints du déficit en glycogénose Debrancher, du déficit en PFK et Déficit en GYG1.
PRODUIT DE RECHERCHE :
UX007 (Triheptanoin) est une huile fabriquée artificiellement d'un triglycéride de trois chaînes d'acides gras à 7 carbones (heptanoate) qui peut être utilisée dans le traitement de patients souffrant de plusieurs types d'erreurs innées du métabolisme associées à un dysfonctionnement du TCA.( 10,11,32-34)(Voir Brochure de l'enquêteur). UX007 (Triheptanoin) est un liquide, destiné à l'administration PO. UX007 est une huile incolore à jaune fournie dans des bouteilles rondes en verre de couleur ambrée de 1 L. UX007 est fabriqué, emballé et étiqueté conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Les processus qui reconstituent les réserves d'intermédiaires TCA sont appelés anaplérose. Le métabolisme des acides gras carbonés impairs tels que la triheptanoïne fournit des substrats anaplérotiques par la production de corps cétoniques dans le foie et la bêta-oxydation dans les tissus périphériques, qui forment du propionyl- et de l'acétyl-CoA qui entrent tous deux dans le cycle du TCA.(32-35) L'effet de l'apport d'UX007 sera comparé à l'apport d'une substance placebo. Le placebo sera composé d'huile de carthame et correspondra à l'apparence de UX007, qui est administré par voie orale de la même manière que UX007.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
-
Copenhagen, Danemark, 2200
- Copenhagen Neuromuscular Center
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de plus de 15 ans
- Diagnostic vérifié génétiquement et/ou biochimiquement du déficit en Debrancher ou du déficit en Phosphofructokinase ou du déficit en Glycogénine 1
- Capacité à consentir
- Toutes les femmes en âge de procréer doivent être sous traitement contraceptif avec : Pilules contraceptives, stérilet, anneau, patch hormonal transdermique injection de progestérone synthétique ou implant sous-cutané.
Critère d'exclusion:
- Maladie cardiaque ou pulmonaire importante
- Grossesse (confirmée par bâtonnet urinaire) ou allaitement.
- Traitement avec des bêta-bloquants
- Incapacité à effectuer des exercices de cyclisme
- Tout autre trouble important susceptible de confondre l'interprétation des résultats.
- Sujets à risque de blessure musculo-squelettique, c'est-à-dire avec une maladie des articulations ou des muscles.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement actif
Huile de triheptanoïne
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Traitement quotidien avec de l'huile de triheptanoïne pendant 14 jours (période de titration de 7 jours en plus de la période de dose complète de 7 jours avec 1 g/kg/jour).
Autres noms:
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Comparateur placebo: Traitement placebo
L'huile de carthame
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Traitement quotidien avec de l'huile de carthame pendant 14 jours (période de titration de 7 jours en plus de la période de dose complète de 7 jours avec 1g/kg/jour).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rythme cardiaque
Délai: 60 minutes
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Fréquence cardiaque pendant un exercice de cyclisme à charge constante.
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60 minutes
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Oxydation du palmitate
Délai: 60 minutes
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Oxydation du palmitate mesurée via la technique des isotopes stables et la calorimétrie indirecte lors d'un exercice à charge constante.
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60 minutes
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Questionnaire abrégé du Formulaire-36
Délai: 2 semaines
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Le formulaire court-36 évalue huit concepts de santé : limitations des activités physiques de qualité de vie en raison de problèmes de santé ; limitations dans les activités sociales en raison de problèmes physiques ou émotionnels; limitations dans les activités habituelles en raison de problèmes de santé physique); douleur corporelle; santé mentale générale (détresse psychologique et bien-être); limitations dans les activités de rôle habituelles en raison de problèmes émotionnels; vitalité (énergie et fatigue); et les perceptions générales de la santé.
La forme standard des instruments demande aux participants de répondre aux questions en fonction de ce qu'ils ont ressenti au cours de la semaine précédente.
Les items utilisent des échelles de type Likert, de 1 à 5 points, où 1 indique généralement que le patient se sent moins bien.
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2 semaines
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Capacité de charge de travail maximale
Délai: 60 minutes
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Pendant l'exercice cycliste
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60 minutes
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Concentrations plasmatiques de lactate, ammoniac, glucose, FFA, acyl-carnitines, malate, C5, insuline, adrénaline et noradrénaline.
Délai: 60 minutes
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60 minutes
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Taux d'effort perçu (RPE)
Délai: 60 minutes
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Score Borg lors d'un cycle de charge de travail constant.
L'échelle Borg RPE est une échelle numérique qui va de 6 à 20, où 6 signifie "aucun effort du tout" et 20 signifie "effort maximal".
L'échelle de Borg porte le nom de Borg GA 1982.
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60 minutes
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Questionnaire Bouchards sur les dépenses énergétiques
Délai: 3 jours
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Le Registre d'activité physique (BAR) de Bouchard est un journal largement utilisé dans lequel les participants consignent leur activité physique pour chaque intervalle de 15 minutes sur trois jours.
Les activités sont notées sur une échelle de 1 à 9 (1 = activité sédentaire, 9 = travail manuel intense ou sports de haute intensité) pour donner un score total de dépense énergétique.
|
3 jours
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Taux d'apparition et de disparition du glucose
Délai: 60 minutes
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60 minutes
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
Publications générales
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies musculaires
- Maladies neuromusculaires
- Troubles musculaires atrophiques
- Métabolisme des glucides, erreurs innées
- Métabolisme, erreurs innées
- Dystrophies musculaires
- Maladie de stockage du glycogène
- Maladie de stockage du glycogène de type III
- Maladie de stockage du glycogène de type VII
Autres numéros d'identification d'étude
- #20171012 Trihep
- 2017-004153-17 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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