El efecto de la triheptanoína sobre la oxidación de ácidos grasos y la tolerancia al ejercicio en pacientes con glucogenosis

ANTECEDENTES:

Las enfermedades neuromusculares afectan a más del 5% de la población en los países occidentales. Algunos de los trastornos neuromusculares más raros son pacientes con miopatías metabólicas, que son trastornos hereditarios causados ​​por defectos enzimáticos del metabolismo intermediario. Los trastornos generalmente se subdividen en dos grupos principales que afectan el metabolismo de los carbohidratos (la glucogenosis) o el metabolismo de los lípidos. Los pacientes sufren episodios recurrentes de intolerancia al ejercicio, dolor muscular y contracturas/rigidez muscular y, en casos graves, rabdomiolisis (ruptura de las fibras del músculo esquelético) y mioglobinuria. El reconocimiento del bloqueo metabólico en las miopatías metabólicas ha iniciado el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas. La terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa ácida lisosomal recombinante (rGAA) ha revolucionado el tratamiento de la enfermedad de Pompe de aparición temprana, la enfermedad por almacenamiento de glucógeno (GSD) II.(1-3) Los suplementos de riboflavina, carnitina y sacarosa son prometedores en pacientes con deficiencia de deshidrogenasa múltiple de acil-coenzima A (CoA) sensible a riboflavina (4), deficiencia primaria de carnitina (5-7) y enfermedad de McArdle (8). Sin embargo, para muchas de las glucogenosis, el tratamiento se basa principalmente en evitar los factores desencadenantes y los suplementos dietéticos que evitan el bloqueo metabólico.(9) Solo algunos de los suplementos utilizados están validados y se necesitan más estudios para definir tratamientos eficaces.

Un producto prometedor para el tratamiento de la glucogenosis es la triheptanoína. La triheptanoína proporciona a los pacientes ácidos grasos de cadena impar de longitud media que se metabolizan en cetonas, que reemplazan los intermediarios deficientes en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), lo que respalda la producción de glucosa a través de la gluconeogénesis, lo que resulta en una menor renovación de glucógeno.(10) La triheptanoína se ha utilizado principalmente en los trastornos del metabolismo de los lípidos, donde ha mostrado una mejora notable de los síntomas cardíacos y musculares en tres niños con deficiencia de VLCAD y en siete pacientes con deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) II después de la suplementación dietética con triheptanoína.(10,11)

Los estudios metabólicos en pacientes con glucogenosis enfermedad de McArdle y deficiencia de Debrancher han demostrado que estos trastornos están asociados con un déficit de energía causado por una reducción de la oxidación de carbohidratos del músculo esquelético y un aumento compensatorio en la oxidación de ácidos grasos. A pesar de la creciente disponibilidad de ácidos grasos libres (FFA) durante el ejercicio, la oxidación de ácidos grasos (FAO) no aumenta más, aunque se mantenga el déficit de energía.(12,13)

La enfermedad de McArdle es uno de los grupos más grandes y más investigados de la glucogenosis muscular, causada por mutaciones en el gen de la miofosforilasa (PYGM) en el cromosoma 11 que codifica la glucógeno fosforilasa muscular.(14). Se sabe que los intermedios del ciclo TCA son bajos durante el ejercicio en pacientes con enfermedad de McArdle, y lo más probable es que la alteración de la FAO se relacione con una desaceleración del ciclo TCA por el suministro limitado de la glucólisis.(15) Es muy probable que la triheptanoína pueda corregir la supuesta escasez de intermediarios anapleróticos para desencadenar el ciclo TCA en pacientes con glucogenosis también, y se están realizando estudios en pacientes con la enfermedad de McArdle en nuestra unidad de investigación del Centro Neuromuscular de Copenhague. Clinical-Trials.gov Identificador: NCT02432768.

Otras glucogenosis como la deficiencia de Debrancher, la deficiencia de fosfofructoquinasa y la deficiencia de glucogenina 1, todas involucradas en la glucogenólisis o la gluconeogénesis, podrían beneficiarse del tratamiento con triheptanoína.

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno III (GSD III), también conocida como deficiencia de Debrancher o enfermedad de Cori-Forbes, es causada por una actividad deficiente de la enzima desramificadora de glucógeno (GDE) debido a mutaciones en el gen AGL en el cromosoma 1p21. (16) Se han identificado más de 20 mutaciones causantes de enfermedades diferentes en este gen.(17) La enzima desramificadora es necesaria para la hidrólisis completa del glucógeno y la GSD III está asociada con una acumulación de glucógeno anormal con cadenas externas cortas.(18) Se describen cuatro subtipos:

1. Tipo IIIa (el más común) que afecta las enzimas en el hígado y el músculo esquelético y cardíaco.
2. El tipo IIIb (alrededor del 15% de los pacientes) involucra solo la enzima hepática.
3. Tipo IIIc (raro) con una pérdida selectiva de solo una de las dos actividades GDE que afectan al músculo.
4. Tipo IIId (raro) con pérdida de la transferasa que afecta el músculo y el hígado (19) Las características dominantes durante la infancia y la niñez son hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia y retraso del crecimiento. (16) Debilidad muscular (miopatía) y atrofia típicamente presentes en la tercera década. La debilidad puede ser tanto proximal como distal. La electromiografía (EMG) y la histología muscular muestran cambios miopáticos y grandes depósitos de glucógeno en el músculo.(20) El tratamiento es sintomático. La GSD III se asocia con debilidad fija del músculo esquelético y algunos pacientes tienen síntomas dinámicos relacionados con el ejercicio, muy probablemente causados ​​por una reducción de la oxidación de carbohidratos del músculo esquelético y un aumento compensatorio en la oxidación de ácidos grasos.(13,21) La deficiencia de fosfofructocinasa (GSD VII) es otra glucogenosis heredada de forma autosómica recesiva que causa un defecto en la enzima limitante de la velocidad de la glucólisis, la fosfofructocinasa (PFK).(22) El defecto da como resultado un bloqueo completo en la glucólisis muscular y la glucogenólisis. Las características clínicas son intolerancia al ejercicio, miopatía y contracturas musculares que pueden conducir a mioglobinuria. La intolerancia al ejercicio se debe a un metabolismo oxidativo severamente restringido. Un aumento en la glucosa en sangre en realidad disminuirá la tolerancia al ejercicio en GSD VII a diferencia de GSD IIIa donde tiene un efecto creciente. Por lo tanto, los sujetos GSD VII dependen de la disponibilidad de combustibles transmitidos por la sangre, como los ácidos grasos libres y las cetonas, que se observan durante el ayuno. (23) La deficiencia de glucogenina-1 (GYG1) (GSD XV) (OMIM n.° 613507) es un error congénito de la síntesis de glucógeno causado por mutaciones en el gen GYG1. GYG1 funciona como el bloque de construcción inicial en la biosíntesis de glucógeno en el músculo esquelético. Es una glicosil-transferasa que utiliza UDP-glucosa como sustrato para la autoglucosilación, formando un oligosacárido por el proceso de UDP-alfa-D-glucosa + glucogenina -> UDP + alfa-D-glucosilglucogenina.(24) La deficiencia de GYG1 se hereda de forma autosómica recesiva y es la glucogenosis muscular descubierta más recientemente.

La mayoría de los pacientes presentan una miopatía de inicio en la edad adulta lentamente progresiva con una presentación clínica variable.(25) Algunos pacientes adultos también reportan intolerancia al ejercicio.(26-28) Los estudios metabólicos muestran que los pacientes con deficiencia de GYG1 no solo tienen una formación anormal de glucógeno, sino que también tienen una glucogenólisis muscular alterada, como lo sugiere la producción alterada de lactato durante el ejercicio y una mejor tolerancia al ejercicio con la infusión de glucosa; los resultados son aceptados para su publicación en Neurología.

En la actualidad, solo hay 1 paciente conocido con deficiencia de Debrancher, ningún paciente con deficiencia de PFK y dos pacientes con deficiencia de GYG1 en Dinamarca. Por lo tanto, el estudio tendrá como objetivo incluir pacientes del extranjero. Los pacientes volarán para realizar estudios en Copenhague, como lo han hecho los investigadores muchas veces antes.(12,29-31)

Basado en la observación de Roe et al. y Mochel et al. los primeros efectos de Triheptanoin aparecen dentro de las 48 horas de tratamiento. Además, en base a estas observaciones, el período de tratamiento consistirá en una semana de escalada de dosis para evitar posibles efectos secundarios gastrointestinales.(10,11,32-34) Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que 14 días de tratamiento con aceite de triheptanoína mejorarán la tolerancia al ejercicio, indicada por la frecuencia cardíaca y la oxidación de ácidos grasos durante el ejercicio de ciclismo en estado estacionario usando calorimetría indirecta y técnica de isótopos estables en pacientes con deficiencia de glucogenosis Debrancher, deficiencia de PFK y Deficiencia de GYG1.

PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN:

UX007 (triheptanoína) es un aceite hecho artificialmente de un triglicérido de tres cadenas de ácidos grasos de 7 carbonos (heptanoato) que se puede usar en el tratamiento de pacientes con varios tipos de errores congénitos del metabolismo asociados con un funcionamiento deficiente del TCA.( 10,11,32-34)(Ver Folleto del investigador). UX007 (Triheptanoína) es un líquido, destinado a la administración PO. UX007 es un aceite de incoloro a amarillo que se presenta en botellas redondas de vidrio de color ámbar de 1 L. UX007 se fabrica, empaqueta y etiqueta de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP).

Los procesos que reponen las reservas de TCA-intermedios se denominan anaplerosis. El metabolismo de los ácidos grasos de carbono impares, como la triheptanoína, proporciona sustratos anapleróticos a través de la producción de cuerpos cetónicos en el hígado y la oxidación beta en los tejidos periféricos, lo que forma propionil- y acetil-CoA que entran en el ciclo TCA.(32-35) El efecto de la ingesta de UX007 se comparará con la ingesta de una sustancia placebo. El placebo consistirá en aceite de cártamo y tendrá la apariencia de UX007, que se administra por vía oral de la misma manera que UX007.