O efeito da triheptanoína na oxidação de ácidos graxos e na tolerância ao exercício em pacientes com glicogenoses

FUNDO:

As doenças neuromusculares afetam mais de 5% da população nos países ocidentais. Algumas das doenças neuromusculares mais raras são os pacientes com miopatias metabólicas, que são doenças hereditárias causadas por defeitos enzimáticos do metabolismo intermediário. Os distúrbios são geralmente subdivididos em dois grupos principais que afetam o metabolismo de carboidratos (a glicogenose) ou o metabolismo de lipídeos. Os doentes sofrem de episódios recorrentes de intolerância ao exercício, dores musculares e contraturas/rigidez musculares e, em casos graves, rabdomiólise (destruição das fibras musculares esqueléticas) e mioglobinúria. O reconhecimento do bloqueio metabólico nas miopatias metabólicas deu início ao desenvolvimento de novas opções terapêuticas. A terapia de reposição enzimática com alfa-glicosidase ácida lisossômica recombinante (rGAA) revolucionou o tratamento da doença de Pompe de início precoce, doença de armazenamento de glicogênio (GSD) II.(1-3) Suplementos de riboflavina, carnitina e sacarose são promissores em pacientes com deficiência múltipla de acil-coenzima A (CoA) desidrogenase (4), deficiência primária de carnitina (5-7) e doença de McArdle (8). No entanto, para muitos dos casos de glicogenose, o tratamento baseia-se principalmente em evitar fatores precipitantes e suplementos dietéticos que contornam o bloqueio metabólico.(9) Apenas alguns dos suplementos utilizados são validados, e mais estudos são necessários para definir tratamentos eficazes.

Um produto promissor para o tratamento da glicogenose é a Triheptanoína. A triheptanoína fornece aos pacientes ácidos graxos de cadeia ímpar de comprimento médio que são metabolizados em cetonas, que substituem os intermediários deficientes no ciclo do ácido tricaboxílico (TCA), apoiando assim a produção de glicose por meio da gliconeogênese, resultando em uma menor renovação do glicogênio.(10) A triheptanoína tem sido usada principalmente em distúrbios do metabolismo lipídico, onde demonstrou uma melhora notável dos sintomas cardíacos e musculares em três crianças com deficiência de VLCAD e em sete pacientes com deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT) II após a suplementação dietética de triheptanoína.(10,11)

Estudos metabólicos em pacientes com glicogenose, doença de McArdle e deficiência de Debrancher mostraram que esses distúrbios estão associados a um déficit energético causado pela redução da oxidação de carboidratos no músculo esquelético e um aumento compensatório na oxidação de ácidos graxos. Apesar do aumento da disponibilidade de ácidos graxos livres (FFA) durante o exercício, a oxidação de ácidos graxos (FAO) não aumenta ainda mais, embora o déficit de energia seja mantido.(12,13)

A doença de McArdle é um dos maiores e mais investigados grupos da glicogenose muscular, causada por mutações no gene da miofosforilase (PYGM) no cromossomo 11 que codifica a glicogênio fosforilase muscular.(14). Sabe-se que os intermediários do ciclo do TCA são baixos durante o exercício em pacientes com doença de McArdle, e muito provavelmente a FAO prejudicada está relacionada a uma desaceleração do ciclo do TCA por suprimento limitado da glicólise.(15) A triheptanoína provavelmente pode corrigir a suspeita de escassez de intermediários anapleróticos para desencadear o ciclo TCA em pacientes com glicogenose também, e estudos estão em andamento em pacientes com doença de McArdle em nossa unidade de pesquisa Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical Trials.gov Identificador: NCT02432768.

Outras glicogenoses como deficiência de Debrancher, deficiência de fosfofrutoquinase e deficiência de glicogenina 1, todas envolvidas na glicogenólise ou na gliconeogênese, podem se beneficiar do tratamento com triheptanoína.

A doença de armazenamento de glicogênio III (GSD III), também conhecida como deficiência de Debrancher ou doença de Cori-Forbes, é causada pela atividade deficiente da enzima desramificadora de glicogênio (GDE) devido a mutações no gene AGL no cromossomo 1p21. (16) Mais de 20 diferentes mutações causadoras de doenças foram identificadas neste gene.(17) A enzima desramificadora é necessária para a hidrólise completa do glicogênio e a GSD III está associada ao acúmulo de glicogênio anormal com cadeias externas curtas.(18) Quatro subtipos são descritos:

1. Tipo IIIa (o mais comum) que afeta as enzimas do fígado e do músculo esquelético e cardíaco.
2. O tipo IIIb (cerca de 15% dos pacientes) envolve apenas a enzima hepática.
3. Tipo IIIc (raro) com perda seletiva de apenas uma das duas atividades GDE que afetam o músculo.
4. Tipo IIId (raro) com perda da transferase afetando músculo e fígado (19) As características dominantes durante a infância são hepatomegalia, hipoglicemia, hiperlipidemia e retardo de crescimento.(16) Fraqueza muscular (miopatia) e atrofia tipicamente presentes na terceira década. A fraqueza pode ser proximal e distal. A eletromiografia (EMG) e a histologia muscular mostram alterações miopáticas e grandes depósitos de glicogênio no músculo.(20) O tratamento é sintomático. O GSD III está associado à fraqueza muscular esquelética fixa e alguns pacientes apresentam sintomas dinâmicos relacionados ao exercício, provavelmente causados ​​por uma oxidação reduzida de carboidratos no músculo esquelético e um aumento compensatório na oxidação de ácidos graxos.(13,21) A deficiência de fosfofrutoquinase (GSD VII) é outra glicogenose herdada de forma autossômica recessiva que causa um defeito na enzima limitante da velocidade da glicólise, fosfofrutoquinase (PFK).(22) O defeito resulta em um bloqueio completo na glicólise muscular e na glicogenólise. As características clínicas são intolerância ao exercício, miopatia e contraturas musculares que podem levar à mioglobinúria. A intolerância ao exercício é devida a um metabolismo oxidativo severamente restrito. Um aumento na glicose no sangue realmente diminuirá a tolerância ao exercício no GSD VII, ao contrário do GSD IIIa, onde tem um efeito crescente. Portanto, os indivíduos GSD VII dependem da disponibilidade de combustíveis transmitidos pelo sangue, como ácidos graxos livres e cetonas, observados durante o jejum. (23) A deficiência de glicogenina-1(GYG1) (GSD XV) (OMIM #613507) é um erro inato da síntese de glicogênio causado por mutações no gene GYG1. GYG1 funciona como o bloco de construção inicial na biossíntese de glicogênio no músculo esquelético. É uma glicosil-transferase que utiliza UDP-glicose como substrato para autoglicosilação, formando um oligossacarídeo pelo processo de UDP-alfa-D-glicose + glicogenina -> UDP + alfa-D-glicosilglicogenina.(24) A deficiência de GYG1 é herdada de forma autossômica recessiva e é a glicogenose muscular descoberta mais recentemente.

A maioria dos pacientes apresenta uma miopatia de início adulto lentamente progressiva com uma apresentação clínica variável.(25) Alguns pacientes adultos também relatam intolerância ao exercício.(26-28) Estudos metabólicos mostram que pacientes com deficiência de GYG1 não apenas apresentam formação anormal de glicogênio, mas também apresentam glicogenólise muscular prejudicada, conforme sugerido pela produção prejudicada de lactato durante o exercício e tolerância ao exercício melhorada com infusão de glicose; os resultados são aceitos para publicação na Neurology.

Atualmente, há apenas 1 paciente conhecido com deficiência de Debrancher, nenhum paciente com deficiência de PFK e dois pacientes com deficiência de GYG1 na Dinamarca. Portanto, o estudo terá como objetivo incluir pacientes do exterior. Os pacientes voarão para estudos em Copenhague, como os investigadores já fizeram muitas vezes.(12,29-31)

Com base na observação de Roe et al. e Mochel et ai. os primeiros efeitos da triheptanoína aparecem dentro de 48 horas de tratamento. Além disso, com base nessas observações, o período de tratamento consistirá em uma semana de escalonamento de dosagem para evitar possíveis efeitos colaterais gastrointestinais.(10,11,32-34) Portanto, os pesquisadores levantam a hipótese de que 14 dias de tratamento com óleo de triheptanoína melhorarão a tolerância ao exercício, indicada pela frequência cardíaca e oxidação de ácidos graxos durante o exercício de ciclismo em estado estacionário usando calorimetria indireta e técnica de isótopo estável em pacientes com deficiência de glicogenose Debrancher, deficiência de PFK e Deficiência de GYG1.

PRODUTO DE INVESTIGAÇÃO:

UX007 (Triheptanoin) é um óleo feito artificialmente de um triglicerídeo de três cadeias de ácidos graxos de 7 carbonos (heptanoato) que pode ser usado no tratamento de pacientes com vários tipos de erros inatos do metabolismo associados a um funcionamento prejudicado do TCA.( 10,11,32-34) (Ver Brochura do Investigador). UX007 (Triheptanoin) é um líquido, destinado a administração PO. UX007 é um óleo incolor a amarelo fornecido em frascos redondos de vidro âmbar de 1 L. O UX007 é fabricado, embalado e rotulado de acordo com os regulamentos do Good Manufacturing Procedure (GMP).

Os processos que reabastecem os estoques de intermediários do TCA são chamados de anaplerose. O metabolismo de ácidos graxos de carbono ímpares, como a triheptanoína, fornece substratos anapleróticos por meio da produção de corpos cetônicos no fígado e beta-oxidação em tecidos periféricos, que forma propionil e acetil-CoA que entram no ciclo do TCA.(32-35) O efeito da ingestão de UX007 será comparado à ingestão de uma substância placebo. O placebo consistirá em óleo de cártamo e corresponderá à aparência do UX007, que é administrado por via oral da mesma maneira que o UX007.