Влияние тригептаноина на окисление жирных кислот и толерантность к физической нагрузке у пациентов с гликогенозом

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Нервно-мышечные заболевания поражают более 5% населения западных стран. Некоторые из более редких нервно-мышечных расстройств возникают у пациентов с метаболическими миопатиями, которые являются наследственными нарушениями, вызванными ферментативными дефектами промежуточного метаболизма. Нарушения обычно подразделяются на две основные группы, влияющие либо на углеводный обмен (гликогеноз), либо на липидный обмен. Пациенты страдают от повторяющихся эпизодов непереносимости физической нагрузки, мышечной боли и мышечных контрактур/скованности, а в тяжелых случаях - рабдомиолиза (распада волокон скелетных мышц) и миоглобинурии. Распознавание метаболического блока при метаболических миопатиях положило начало разработке новых терапевтических возможностей. Ферментозаместительная терапия рекомбинантной лизосомальной кислой альфа-глюкозидазой (rGAA) произвела революцию в лечении болезни Помпе с ранним началом, болезни накопления гликогена (GSD) II (1-3). Добавки рибофлавина, карнитина и сахарозы кажутся многообещающими у пациентов с множественным дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы, реагирующим на рибофлавин (4), первичным дефицитом карнитина (5-7) и болезнью Мак-Ардла (8). Тем не менее, для многих случаев гликогеноза лечение в первую очередь зависит от предотвращения провоцирующих факторов и пищевых добавок, которые обходят метаболический блок. (9) Только некоторые из используемых добавок прошли валидацию, и необходимы дальнейшие исследования для определения эффективных методов лечения.

Перспективным препаратом для лечения гликогеноза является тригептаноин. Тригептаноин обеспечивает пациентов жирными кислотами с нечетной цепью средней длины, которые метаболизируются в кетоны, которые заменяют дефицитные промежуточные соединения в цикле трикарбоновых кислот (TCA), тем самым поддерживая выработку глюкозы посредством глюконеогенеза, что приводит к снижению оборота гликогена. (10) Тригептаноин в основном использовался при нарушениях липидного обмена, где он продемонстрировал значительное улучшение сердечных и мышечных симптомов у трех детей с дефицитом VLCAD и у семи пациентов с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) II после добавления тригептаноина в пищу (10,11).

Метаболические исследования у больных с гликогенозом, болезнью Мак-Ардла и дефицитом Дебраншера показали, что эти нарушения связаны с дефицитом энергии, обусловленным снижением окисления углеводов в скелетных мышцах и компенсаторным увеличением окисления жирных кислот. Несмотря на увеличение доступности свободных жирных кислот (СЖК) во время тренировки, окисление жирных кислот (СЖК) больше не увеличивается, даже если сохраняется дефицит энергии (12,13).

Болезнь Мак-Ардла является одной из крупнейших и наиболее изученных групп мышечного гликогеноза, вызванного мутациями в гене миофосфорилазы (PYGM) на хромосоме 11, который кодирует мышечную гликогенфосфорилазу (14). Известно, что промежуточные продукты цикла ТСА низки во время физических упражнений у пациентов с болезнью Мак-Ардла, и, скорее всего, нарушение ФАО связано с замедлением цикла ТСА из-за ограниченного поступления от гликолиза (15). Тригептаноин, скорее всего, может скорректировать предполагаемую нехватку анаплеротических промежуточных соединений, чтобы запустить цикл ТСА у пациентов с гликогенозом, и исследования продолжаются у пациентов с болезнью Мак-Ардла в нашем исследовательском подразделении Копенгагенского нервно-мышечного центра. Клинические испытания.gov Идентификатор: NCT02432768.

Другие гликогенозы, такие как дефицит Дебранчера, дефицит фосфофруктокиназы и дефицит гликогенина 1, все из которых вовлечены либо в гликогенолиз, либо в глюконеогенез, могут получить пользу от лечения тригептаноином.

Болезнь накопления гликогена III (GSD III), также известная как дефицит Дебранчера или болезнь Кори-Форбса, вызвана недостаточной активностью фермента, расщепляющего гликоген (GDE), из-за мутаций в гене AGL на хромосоме 1p21. (16) В этом гене было идентифицировано более 20 различных мутаций, вызывающих заболевания. (17) Фермент разветвления необходим для полного гидролиза гликогена, а GSD III связан с накоплением аномального гликогена с короткими внешними цепями (18). Описаны четыре подтипа:

1. Тип IIIa (наиболее распространенный), поражающий ферменты печени, скелетных и сердечных мышц.
2. Тип IIIb (около 15% больных) включает только ферменты печени.
3. Тип IIIc (редко) с избирательной потерей только одного из двух видов активности GDE, влияющих на мышцы.
4. Тип IIId (редкий) с потерей трансферазы, поражающей мышцы и печень (19). Доминирующими признаками в младенчестве и детстве являются гепатомегалия, гипогликемия, гиперлипидемия и задержка роста (16). Мышечная слабость (миопатия) и истощение обычно проявляются в третьем десятилетии жизни. Слабость может быть как проксимальной, так и дистальной. Электромиография (ЭМГ) и гистология мышц показывают миопатические изменения и большие отложения гликогена в мышцах (20). Лечение симптоматическое. GSD III связан с фиксированной слабостью скелетных мышц, а у некоторых пациентов наблюдаются динамические симптомы, связанные с физической нагрузкой, которые, скорее всего, вызваны снижением окисления углеводов в скелетных мышцах и компенсаторным увеличением окисления жирных кислот (13,21). Дефицит фосфофруктокиназы (GSD VII) является еще одним гликогенозом, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу, вызывающим дефект ограничивающего скорость фермента гликолиза, фосфофруктокиназы (PFK) (22). Дефект приводит к полной блокаде мышечного гликолиза и гликогенолиза. Клиническими признаками являются непереносимость физической нагрузки, миопатия и мышечные контрактуры, которые могут привести к миоглобинурии. Непереносимость физической нагрузки связана с резко ограниченным окислительным метаболизмом. Повышение уровня глюкозы в крови фактически снизит толерантность к физической нагрузке при GSD VII, в отличие от GSD IIIa, где он имеет усиливающийся эффект. Таким образом, субъекты GSD VII зависят от наличия топлива в крови, такого как свободные жирные кислоты и кетоны, наблюдаемые во время голодания. (23) Дефицит гликогенина-1 (GYG1) (GSD XV) (OMIM № 613507) представляет собой врожденную ошибку синтеза гликогена, вызванную мутациями в гене GYG1. GYG1 работает как начальный строительный блок в биосинтезе гликогена в скелетных мышцах. Это гликозилтрансфераза, которая использует УДФ-глюкозу в качестве субстрата для автогликозилирования, образуя олигосахарид в процессе УДФ-альфа-D-глюкоза + гликогенин -> УДФ + альфа-D-глюкозилгликогенин (24). Дефицит GYG1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является недавно обнаруженным мышечным гликогенозом.

Большинство пациентов имеют медленно прогрессирующую миопатию у взрослых с вариабельной клинической картиной (25). Некоторые взрослые пациенты также сообщают о непереносимости физической нагрузки (26-28). Метаболические исследования показывают, что пациенты с дефицитом GYG1 не только имеют аномальное образование гликогена, но также имеют нарушенный мышечный гликогенолиз, о чем свидетельствует нарушение выработки лактата во время упражнений и улучшение толерантности к упражнениям при инфузии глюкозы; результаты приняты к публикации в журнале Neurology.

В настоящее время в Дании известен только 1 пациент с дефицитом Дебраншера, нет пациентов с дефицитом PFK и два пациента с дефицитом GYG1. Поэтому исследование будет направлено на включение пациентов из-за рубежа. Пациенты будут прилетать на исследования в Копенгаген, как это делали исследователи много раз раньше (12, 29–31).

На основании наблюдения Roe et al. и Мочел и др. первые эффекты тригептаноина появляются в течение 48 часов лечения. Кроме того, основываясь на этих наблюдениях, период лечения будет состоять из недели повышения дозировки, чтобы избежать возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (10,11,32-34). Таким образом, исследователи предполагают, что 14-дневное лечение маслом тригептаноина улучшит толерантность к физической нагрузке, на что указывает частота сердечных сокращений, и окисление жирных кислот во время устойчивых циклических упражнений с использованием непрямой калориметрии и метода стабильных изотопов у пациентов с гликогенозом, дефицитом Дебранчера, дефицитом PFK и Дефицит GYG1.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ:

UX007 (тригептаноин) представляет собой искусственно полученное масло триглицерида из трех 7-углеродных цепей жирных кислот (гептаноат), которое можно использовать для лечения пациентов с несколькими типами врожденных нарушений метаболизма, связанных с нарушением функционирования ТЦА.( 10,11,32-34)(см. Брошюра следователя). UX007 (тригептаноин) – жидкость, предназначенная для приема внутрь. UX007 представляет собой масло от бесцветного до желтого цвета, поставляемое в круглых стеклянных бутылях янтарного цвета емкостью 1 л. UX007 производится, упаковывается и маркируется в соответствии с правилами надлежащей производственной процедуры (GMP).

Процессы, восполняющие запасы ТСА-интермедиатов, называются анаплерозом. Метаболизм углеродных жирных кислот с нечетным номером, таких как тригептаноин, обеспечивает анаплеротические субстраты за счет образования кетоновых тел в печени и бета-окисления в периферических тканях, что приводит к образованию пропионил- и ацетил-КоА, которые оба входят в цикл трикарбоновых кислот (32-35). Эффект от приема UX007 можно сравнить с приемом плацебо. Плацебо будет состоять из сафлорового масла и будет соответствовать внешнему виду UX007, который вводят перорально так же, как UX007.