Wpływ triheptanoiny na utlenianie kwasów tłuszczowych i tolerancję wysiłku u pacjentów z glikogenozami

TŁO:

Choroby nerwowo-mięśniowe dotykają ponad 5% populacji krajów zachodnich. Niektóre z rzadszych zaburzeń nerwowo-mięśniowych to pacjenci z miopatiami metabolicznymi, które są dziedzicznymi zaburzeniami spowodowanymi defektami enzymatycznymi metabolizmu pośredniego. Zaburzenia są ogólnie podzielone na dwie główne grupy, które wpływają albo na metabolizm węglowodanów (glikogenoza), albo na metabolizm lipidów. Pacjenci cierpią na nawracające epizody nietolerancji wysiłku, bóle mięśni i przykurcze/sztywność mięśni, aw ciężkich przypadkach rabdomiolizę (rozpad włókien mięśni szkieletowych) i mioglobinurię. Rozpoznanie bloku metabolicznego w miopatiach metabolicznych zapoczątkowało rozwój nowych opcji terapeutycznych. Enzymatyczna terapia zastępcza rekombinowaną kwaśną alfa-glukozydazą lizosomalną (rGAA) zrewolucjonizowała leczenie choroby Pompego o wczesnym początku, choroby spichrzania glikogenu (GSD) II.(1-3) Suplementy ryboflawiny, karnityny i sacharozy są obiecujące u pacjentów z odpowiednio reagującym na ryboflawinę niedoborem dehydrogenazy acylo-koenzymu A (CoA) (4), pierwotnym niedoborem karnityny (5-7) i chorobą McArdle'a (8). Jednak w przypadku wielu osób leczenie glikogenozy polega przede wszystkim na unikaniu czynników wyzwalających i suplementach diety, które omijają blokadę metaboliczną.(9) Tylko kilka stosowanych suplementów zostało zatwierdzonych i potrzebne są dalsze badania w celu określenia skutecznych metod leczenia.

Obiecującym produktem do leczenia glikogenozy jest triheptanoina. Triheptanoina dostarcza pacjentom średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych o nieparzystych łańcuchach, które są metabolizowane do ketonów, które zastępują niedobory półproduktów w cyklu kwasu trójkaboksylowego (TCA), wspierając w ten sposób produkcję glukozy poprzez glukoneogenezę, co skutkuje niższym obrotem glikogenu.(10) Triheptanoina była stosowana głównie w zaburzeniach metabolizmu lipidów, gdzie wykazała znaczną poprawę objawów sercowych i mięśniowych u trojga dzieci z niedoborem VLCAD i u siedmiu pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) II po suplementacji triheptanoiną w diecie.(10,11)

Badania metaboliczne u pacjentów z glikogenozą McArdle'a i niedoborem Debranchera wykazały, że zaburzenia te są związane z deficytem energii spowodowanym zmniejszonym utlenianiem węglowodanów w mięśniach szkieletowych i kompensacyjnym wzrostem utleniania kwasów tłuszczowych. Pomimo zwiększonej dostępności wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) podczas ćwiczeń, utlenianie kwasów tłuszczowych (FAO) nie ulega dalszemu zwiększeniu, mimo utrzymywania się deficytu energetycznego.(12,13)

Choroba McArdle'a jest jedną z największych i najlepiej zbadanych grup glikogenozy mięśniowej, wywołanej mutacjami w genie miofosforylazy (PYGM) na chromosomie 11, który koduje mięśniową fosforylazę glikogenu(14). Wiadomo, że produkty pośrednie cyklu TCA są niskie podczas ćwiczeń u pacjentów z chorobą McArdle'a i najprawdopodobniej upośledzenie FAO wiąże się ze spowolnieniem cyklu TCA przez ograniczoną podaż z glikolizy.(15) Triheptanoina najprawdopodobniej może skorygować podejrzewany niedobór anaplerotycznych związków pośrednich, aby wywołać cykl TCA również u pacjentów z glikogenozą, a badania trwają u pacjentów z chorobą McArdle'a w naszej jednostce badawczej Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identyfikator: NCT02432768.

Inne glikogenozy, takie jak niedobór Debranchera, niedobór fosfofruktokinazy i niedobór glikogeniny 1, wszystkie zaangażowane w glikogenolizę lub glukoneogenezę, mogą odnieść korzyści z leczenia triheptanoiną.

Choroba spichrzeniowa glikogenu III (GSD III), znana również jako niedobór Debranchera lub choroba Cori-Forbesa, jest spowodowana niedoborem aktywności enzymu rozgałęziającego glikogen (GDE) z powodu mutacji w genie AGL na chromosomie 1p21. (16) W genie tym zidentyfikowano ponad 20 różnych mutacji powodujących choroby. (17) Enzym usuwający rozgałęzienia jest wymagany do całkowitej hydrolizy glikogenu, a GSD III wiąże się z akumulacją nieprawidłowego glikogenu z krótkimi łańcuchami zewnętrznymi.(18) Opisano cztery podtypy:

1. Typ IIIa (najczęstszy), który wpływa na enzymy w wątrobie oraz mięśniach szkieletowych i sercowych.
2. Typ IIIb (około 15% pacjentów) obejmuje tylko enzym wątrobowy.
3. Typ IIIc (rzadko) z selektywną utratą tylko jednej z dwóch aktywności GDE wpływających na mięśnie.
4. Typ IIId (rzadko) z utratą transferazy wpływającej na mięśnie i wątrobę (19) Dominujące cechy w okresie niemowlęcym i dziecięcym to hepatomegalia, hipoglikemia, hiperlipidemia i opóźnienie wzrostu. (16) Osłabienie mięśni (miopatia) i wyniszczenie zwykle występują w trzeciej dekadzie. Osłabienie może być zarówno proksymalne, jak i dystalne. Elektromiografia (EMG) i histologia mięśni wykazują zmiany miopatyczne i duże złogi glikogenu w mięśniach.(20) Leczenie jest objawowe. GSD III wiąże się z utrwalonym osłabieniem mięśni szkieletowych, a niektórzy pacjenci mają objawy dynamiczne związane z wysiłkiem fizycznym, najprawdopodobniej spowodowane zmniejszonym utlenianiem węglowodanów w mięśniach szkieletowych i kompensacyjnym wzrostem utleniania kwasów tłuszczowych.(13,21) Niedobór fosfofruktokinazy (GSD VII) to kolejna glikogenoza dziedziczona autosomalnie recesywnie, powodująca defekt enzymu ograniczającego szybkość glikolizy, fosfofruktokinazy (PFK).(22) Wada skutkuje całkowitym zablokowaniem glikolizy mięśniowej i glikogenolizy. Objawy kliniczne to nietolerancja wysiłku, miopatia i przykurcze mięśni, które mogą prowadzić do mioglobinurii. Nietolerancja wysiłku wynika z mocno ograniczonego metabolizmu oksydacyjnego. Wzrost poziomu glukozy we krwi faktycznie zmniejsza tolerancję wysiłku w GSD VII, w przeciwieństwie do GSD IIIa, gdzie ma rosnący wpływ. Dlatego pacjenci z GSD VII są uzależnieni od dostępności paliw przenoszonych przez krew, takich jak wolne kwasy tłuszczowe i ketony obserwowane podczas postu. (23) Niedobór glikogeniny-1 (GYG1) (GSD XV) (OMIM #613507) jest wrodzonym błędem syntezy glikogenu spowodowanym mutacjami w genie GYG1. GYG1 działa jako początkowy element budulcowy w biosyntezie glikogenu w mięśniach szkieletowych. Jest to glikozylotransferaza, która wykorzystuje UDP-glukozę jako substrat do autoglikozylacji, tworząc oligosacharyd w procesie UDP-alfa-D-glukoza + glikogenina -> UDP + alfa-D-glukozyloglikogenina.(24) Niedobór GYG1 jest dziedziczony autosomalnie recesywnie i jest ostatnio odkrytą glikogenozą mięśniową.

Większość pacjentów zgłasza się z wolno postępującą miopatią rozpoczynającą się w wieku dorosłym o zmiennym obrazie klinicznym.(25) Niektórzy dorośli pacjenci zgłaszają również nietolerancję wysiłku fizycznego.(26-28) Badania metaboliczne pokazują, że pacjenci z niedoborem GYG1 nie tylko mają nieprawidłowe tworzenie glikogenu, ale także mają upośledzoną glikogenolizę mięśniową, na co wskazuje upośledzona produkcja mleczanu podczas ćwiczeń i poprawiona tolerancja wysiłku przy wlewie glukozy; wyniki zostały zaakceptowane do publikacji w czasopiśmie Neurology.

Obecnie w Danii znany jest tylko 1 pacjent z niedoborem Debranchera, brak pacjentów z niedoborem PFK i dwóch pacjentów z niedoborem GYG1. Dlatego badanie będzie miało na celu włączenie pacjentów z zagranicy. Pacjenci przylecą na badania do Kopenhagi, tak jak badacze robili to już wiele razy.(12,29-31)

Na podstawie obserwacji Roe i in. oraz Mochel i in. pierwsze efekty Triheptanoiny pojawiają się w ciągu 48 godzin od zabiegu. Ponadto, w oparciu o te obserwacje, okres leczenia będzie obejmował tydzień zwiększania dawki, aby uniknąć potencjalnych skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego.(10,11,32-34) Dlatego badacze wysuwają hipotezę, że 14 dni leczenia olejem triheptanoinowym poprawi tolerancję wysiłku, na co wskazuje częstość akcji serca, oraz utlenianie kwasów tłuszczowych podczas ćwiczeń rowerowych w stanie ustalonym przy użyciu kalorymetrii pośredniej i techniki stabilnych izotopów u pacjentów z niedoborem glikogenozy Debranchera, niedoborem PFK i niedobór GYG1.

PRODUKT BADANY:

UX007 (Triheptanoin) to sztucznie wytworzony olej triglicerydu o trzech 7-węglowych łańcuchach kwasów tłuszczowych (heptanian), który może być stosowany w leczeniu pacjentów z kilkoma rodzajami wrodzonych wad metabolizmu związanych z zaburzeniami funkcjonowania TCA. 10,11,32-34) (zob Broszura Badacza). UX007 (Triheptanoina) to płyn przeznaczony do podawania PO. UX007 to bezbarwny lub żółty olej dostarczany w okrągłych butelkach szklanych o pojemności 1 L. UX007 jest produkowany, pakowany i oznaczany zgodnie z przepisami Dobrej Procedury Produkcyjnej (GMP).

Procesy, które uzupełniają zapasy półproduktów TCA, nazywane są anaplerozą. Metabolizm kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla, takich jak triheptanoina, dostarcza substratów anaplerotycznych poprzez wytwarzanie ciał ketonowych w wątrobie i beta-oksydację w tkankach obwodowych, co tworzy propionylo- i acetylo-CoA, które wchodzą w cykl TCA.(32-35) Efekt spożycia UX007 zostanie porównany z przyjęciem substancji placebo. Placebo będzie składać się z oleju szafranowego i będzie przypominać wyglądem UX007, który jest podawany doustnie w taki sam sposób jak UX007.