L'effetto della trieptanoina sull'ossidazione degli acidi grassi e sulla tolleranza all'esercizio nei pazienti con glicogenosi

SFONDO:

Le malattie neuromuscolari colpiscono più del 5% della popolazione nei paesi occidentali. Alcuni dei disturbi neuromuscolari più rari sono pazienti con miopatie metaboliche, che sono disturbi ereditari causati da difetti enzimatici del metabolismo intermedio. I disordini sono generalmente suddivisi in due grandi gruppi che interessano il metabolismo dei carboidrati (la glicogenosi) o il metabolismo dei lipidi. I pazienti soffrono di episodi ricorrenti di intolleranza all'esercizio, dolore muscolare e contratture/rigidità muscolare e, in casi gravi, rabdomiolisi (rottura delle fibre muscolari scheletriche) e mioglobinuria. Il riconoscimento del blocco metabolico nelle miopatie metaboliche ha avviato lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche. La terapia enzimatica sostitutiva con alfa-glucosidasi dell'acido lisosomiale ricombinante (rGAA) ha rivoluzionato il trattamento della malattia di Pompe ad esordio precoce, malattia da accumulo di glicogeno (GSD) II.(1-3) Gli integratori di riboflavina, carnitina e saccarosio si mostrano promettenti nei pazienti con deficit multiplo di acil-coenzima A (CoA) deidrogenasi (4), deficit primario di carnitina (5-7) e malattia di McArdle (8). Tuttavia, per molte delle glicogenosi il trattamento si basa principalmente sull'evitare i fattori precipitanti e gli integratori alimentari che aggirano il blocco metabolico.(9) Solo alcuni degli integratori utilizzati sono convalidati e sono necessari ulteriori studi per definire trattamenti efficaci.

Un prodotto promettente per il trattamento della glicogenosi è Triheptanoin. La trieptanoina fornisce ai pazienti acidi grassi a catena dispari di media lunghezza che vengono metabolizzati in chetoni, che sostituiscono gli intermedi carenti nel ciclo dell'acido tricabossilico (TCA), supportando così la produzione di glucosio attraverso la gluconeogenesi, con conseguente minore turnover del glicogeno.(10) La trieptanoina è stata utilizzata principalmente nei disturbi del metabolismo lipidico, dove ha mostrato un notevole miglioramento dei sintomi cardiaci e muscolari in tre bambini con deficit di VLCAD e in sette pazienti con deficit di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) II dopo l'integrazione alimentare di trieptanoina.(10,11)

Studi metabolici in pazienti con glicogenosi malattia di McArdle e deficit di Debrancher hanno dimostrato che questi disturbi sono associati a un deficit energetico causato da una ridotta ossidazione dei carboidrati nel muscolo scheletrico e da un aumento compensatorio dell'ossidazione degli acidi grassi. Nonostante la crescente disponibilità di acidi grassi liberi (FFA) durante l'esercizio, l'ossidazione degli acidi grassi (FAO) non aumenta ulteriormente, anche se il deficit energetico viene mantenuto.(12,13)

La malattia di McArdle è uno dei gruppi più grandi e studiati della glicogenosi muscolare, causata da mutazioni nel gene della miofosforilasi (PYGM) sul cromosoma 11 che codifica per la glicogeno fosforilasi muscolare.(14). È noto che gli intermedi del ciclo TCA sono bassi durante l'esercizio nei pazienti con malattia di McArdle, e molto probabilmente l'alterazione della FAO è correlata a un rallentamento del ciclo TCA dovuto all'apporto limitato dalla glicolisi.(15) La trieptanoina, molto probabilmente, può correggere la sospetta carenza di intermedi anaplerotici per innescare il ciclo TCA anche in pazienti con glicogenosi, e sono in corso studi in pazienti con malattia di McArdle presso la nostra unità di ricerca Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identificativo: NCT02432768.

Altre glicogenosi come il deficit di Debrancher, il deficit di fosfofruttochinasi e il deficit di glicogenina 1, tutti coinvolti nella glicogenolisi o nella gluconeogenesi, potrebbero trarre beneficio dal trattamento con trieptanoina.

La malattia da accumulo di glicogeno III (GSD III), nota anche come deficit di Debrancher o malattia di Cori-Forbes, è causata da un'attività carente dell'enzima di deramificazione del glicogeno (GDE) dovuta a mutazioni nel gene AGL sul cromosoma 1p21. (16) In questo gene sono state identificate più di 20 diverse mutazioni patogene.(17) L'enzima deramificante è necessario per l'idrolisi completa del glicogeno e la GSD III è associata ad un accumulo anormale di glicogeno con catene esterne corte.(18) Sono descritti quattro sottotipi:

1. Tipo IIIa (il più comune) che colpisce gli enzimi nel fegato e nel muscolo scheletrico e cardiaco.
2. Il tipo IIIb (circa il 15% dei pazienti) coinvolge solo l'enzima epatico.
3. Tipo IIIc (raro) con una perdita selettiva di una sola delle due attività GDE che interessano il muscolo.
4. Tipo IIId (raro) con perdita della transferasi che interessa muscoli e fegato (19) Le caratteristiche dominanti durante l'infanzia e la fanciullezza sono epatomegalia, ipoglicemia, iperlipidemia e ritardo della crescita.(16) Debolezza muscolare (miopatia) e deperimento tipicamente presenti nella terza decade. La debolezza può essere sia prossimale che distale. L'elettromiografia (EMG) e l'istologia muscolare mostrano cambiamenti miopatici e grandi depositi di glicogeno nel muscolo.(20) Il trattamento è sintomatico. La GSD III è associata a debolezza muscolare scheletrica fissa e alcuni pazienti presentano sintomi dinamici correlati all'esercizio, molto probabilmente causati da una ridotta ossidazione dei carboidrati nel muscolo scheletrico e da un aumento compensatorio dell'ossidazione degli acidi grassi.(13,21) Il deficit di fosfofruttochinasi (GSD VII) è un'altra glicogenosi ereditata con modalità autosomica recessiva che causa un difetto nell'enzima limitante la velocità della glicolisi, la fosfofruttochinasi (PFK).(22) Il difetto si traduce in un blocco completo della glicolisi muscolare e della glicogenolisi. Le caratteristiche cliniche sono intolleranza all'esercizio, miopatia e contratture muscolari che possono portare a mioglobinuria. L'intolleranza all'esercizio è dovuta a un metabolismo ossidativo fortemente limitato. Un aumento della glicemia ridurrà effettivamente la tolleranza all'esercizio nella GSD VII contrariamente alla GSD IIIa dove ha un effetto crescente. Pertanto, i soggetti GSD VII dipendono dalla disponibilità di combustibili presenti nel sangue come acidi grassi liberi e chetoni osservati durante il digiuno. (23) Il deficit di glicogenina-1(GYG1) (GSD XV) (OMIM #613507) è un errore congenito della sintesi del glicogeno causato da mutazioni nel gene GYG1. GYG1 funziona come elemento costitutivo iniziale nella biosintesi del glicogeno nel muscolo scheletrico. È una glicosil-transferasi che utilizza l'UDP-glucosio come substrato per l'autoglicosilazione, formando un oligosaccaride mediante il processo di UDP-alfa-D-glucosio + glicogenina -> UDP + alfa-D-glucosilglicogenina.(24) Il deficit di GYG1 è ereditato in modo autosomico recessivo ed è la glicogenosi muscolare scoperta più di recente.

La maggior parte dei pazienti presenta una miopatia ad insorgenza nell'età adulta lentamente progressiva con una presentazione clinica variabile.(25) Alcuni pazienti adulti riferiscono anche intolleranza all'esercizio.(26-28) Studi metabolici mostrano che i pazienti con deficit di GYG1, non solo hanno una formazione anormale di glicogeno, ma hanno anche una glicogenolisi muscolare compromessa, come suggerito dalla ridotta produzione di lattato durante l'esercizio e dalla migliorata tolleranza all'esercizio con l'infusione di glucosio; i risultati sono accettati per la pubblicazione in Neurology.

Al momento, c'è solo 1 paziente noto con deficit di Debrancher, nessun paziente con deficit di PFK e due pazienti con deficit di GYG1 in Danimarca. Pertanto lo studio mirerà a includere pazienti provenienti dall'estero. I pazienti voleranno per gli studi a Copenaghen, come gli investigatori hanno fatto molte volte prima.(12,29-31)

Sulla base dell'osservazione di Roe et al. e Mochel et al. i primi effetti della trieptanoina compaiono entro 48 ore dal trattamento. Inoltre, sulla base di queste osservazioni, il periodo di trattamento consisterà in una settimana di aumento del dosaggio per evitare potenziali effetti collaterali gastrointestinali.(10,11,32-34) Pertanto, i ricercatori ipotizzano che 14 giorni di trattamento con olio di trieptanoina miglioreranno la tolleranza all'esercizio, indicata dalla frequenza cardiaca, e l'ossidazione degli acidi grassi durante l'esercizio ciclico allo stato stazionario utilizzando la calorimetria indiretta e la tecnica degli isotopi stabili in pazienti con deficit di glicogenosi Debrancher, deficit di PFK e Deficit di GYG1.

PRODOTTO SPERIMENTALE:

UX007 (Triheptanoin) è un olio prodotto artificialmente da un trigliceride di tre catene di acidi grassi a 7 atomi di carbonio (eptanoato) che può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con diversi tipi di errori congeniti del metabolismo associati a un funzionamento alterato del TCA.( 10,11,32-34)(Cfr Brochure dell'investigatore). UX007 (Triheptanoin) è un liquido, destinato alla somministrazione di PO. UX007 è un olio da incolore a giallo fornito in bottiglie rotonde di vetro color ambra da 1 litro. UX007 è prodotto, confezionato ed etichettato secondo le norme GMP (Good Manufacturing Procedure).

I processi che reintegrano le riserve di intermedi TCA sono chiamati anaplerosi. Il metabolismo degli acidi grassi carboniosi dispari come la trieptanoina fornisce substrati anaplerotici attraverso la produzione di corpi chetonici nel fegato e la beta-ossidazione nei tessuti periferici, che forma propionil- e acetil-CoA che entrano entrambi nel ciclo TCA.(32-35) L'effetto dell'assunzione di UX007 sarà confrontato con l'assunzione di una sostanza placebo. Il placebo sarà composto da olio di cartamo e corrisponderà all'aspetto di UX007, che viene somministrato per via orale allo stesso modo di UX007.