グリコーゲン症患者の脂肪酸酸化と運動耐性に対するトリヘプタノインの効果

バックグラウンド：

神経筋疾患は、西側諸国の人口の 5% 以上に影響を与えています。 よりまれな神経筋疾患のいくつかは、中間代謝の酵素的欠陥によって引き起こされる遺伝性疾患である代謝性ミオパシーの患者です。 障害は一般に、炭水化物代謝（グリコーゲン症）または脂質代謝のいずれかに影響を与える 2 つの主要なグループに細分されます。 患者は、運動不耐症、筋肉痛、筋肉拘縮/硬直の再発エピソードに苦しみ、重篤な場合には横紋筋融解症 (骨格筋繊維の破壊) とミオグロビン尿症に苦しんでいます。 代謝性ミオパシーにおける代謝ブロックの認識は、新しい治療オプションの開発を開始しました。 組換えリソソーム酸アルファ-グルコシダーゼ (rGAA) による酵素補充療法は、早発性ポンペ病、糖原病 (GSD) の治療に革命をもたらしました II.(1-3) リボフラビン、カルニチン、およびスクロースのサプリメントは、それぞれリボフラビン応答性の複数のアシル補酵素 A (CoA) デヒドロゲナーゼ欠乏症 (4)、原発性カルニチン欠乏症 (5-7)、およびマッカードル病 (8) の患者に有望です。 しかし、グリコーゲン治療の多くは、主に促進因子の回避と、代謝ブロックを迂回する栄養補助食品に依存しています.(9) 使用されているサプリメントのほんの一部が検証されており、有効な治療法を定義するにはさらなる研究が必要です.

グリコーゲン症の治療に有望な製品はトリヘプタノインです。 トリヘプタノインは、トリカルボン酸 (TCA) サイクルの不足している中間体を置き換えるケトンに代謝される中長の奇数鎖脂肪酸を患者に提供し、糖新生によるグルコース産生をサポートし、グリコーゲンの代謝回転を低下させます (10)。 トリヘプタノインは主に脂質代謝障害に使用されており、トリヘプタノインを食事から補給した後、VLCAD 欠損症の 3 人の子供とカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ (CPT) II 欠損症の 7 人の患者の心臓と筋肉の症状が著しく改善されました. (10,11)

糖原病マッカードル病とデブランチャー欠乏症の患者における代謝研究は、これらの障害が炭水化物の骨格筋酸化の減少と脂肪酸酸化の代償的な増加によって引き起こされるエネルギー不足に関連していることを示しました. 運動中に遊離脂肪酸 (FFA) の利用可能性が増加するにもかかわらず、エネルギー不足が維持されていても、脂肪酸酸化 (FAO) はそれ以上増加しません. (12,13)

マッカードル病は、筋グリコーゲンホスホリラーゼをコードする染色体 11 上のミオホスホリラーゼ遺伝子 (PYGM) の変異によって引き起こされる、筋グリコーゲン症の最大かつ最も研究されているグループの 1 つです (14)。 マッカードル病の患者では、運動中に TCA サイクルの中間体が低下することが知られており、FAO の障害は、解糖系からの供給が制限されることによる TCA サイクルの減速に関連している可能性が最も高い.(15) トリヘプタノインは、グリコーゲン症患者の TCA サイクルを活性化するアナプレロティック中間体の疑わしい不足を是正する可能性が最も高く、当社の研究ユニットであるコペンハーゲン神経筋センターではマッカードル病患者の研究が進行中です。 Clinical-Trials.gov 識別子: NCT02432768。

デブランチャー欠乏症、ホスホフルクトキナーゼ欠乏症、グリコゲニン1欠乏症などの他のグリコーゲンは、すべてグリコーゲン分解または糖新生のいずれかに関与しており、トリヘプタノイン治療の恩恵を受ける可能性があります.

Debrancher 欠乏症または Cori-Forbes 病としても知られる糖原病 III (GSD III) は、染色体 1p21 上の AGL 遺伝子の突然変異によるグリコーゲン脱分岐酵素 (GDE) の活性不足によって引き起こされます。 (16) この遺伝子には、20 を超える異なる疾患の原因となる変異が確認されています。(17) グリコーゲンの完全な加水分解には枝切り酵素が必要であり、GSD III は短い外鎖を持つ異常なグリコーゲンの蓄積に関連しています (18)。 4 つのサブタイプについて説明します。

1. IIIa 型 (最も一般的) は、肝臓、骨格筋、心筋の酵素に影響を与えます。
2. タイプ IIIb (患者の約 15%) は、肝酵素のみが関与します。
3. タイプ IIIc (まれ) で、筋肉に影響を与える 2 つの GDE 活動のうちの 1 つだけが選択的に失われています。
4. IIId 型 (まれ) で、筋肉と肝臓に影響を与えるトランスフェラーゼの喪失を伴う (19) 乳児期および小児期の主な特徴は、肝腫大、低血糖、高脂血症、および成長遅延である.(16) 筋力低下 (ミオパシー) と消耗は、通常、30 代に現れます。 弱点は、近位と遠位の両方である可能性があります。 筋電図 (EMG) と筋肉の組織学は、筋肉内のミオパチーの変化と大きなグリコーゲン沈着を示しています.(20) 治療は対症療法です。 GSD III は固定された骨格筋の衰弱と関連しており、一部の患者は運動に関連した動的な症状を示します。これはおそらく骨格筋の炭水化物の酸化の減少と代償的な脂肪酸の酸化の増加が原因です.(13,21) ホスホフルクトキナーゼ欠乏症 (GSD VII) は、解糖の律速酵素であるホスホフルクトキナーゼ (PFK) の欠損を引き起こす、常染色体劣性遺伝様式で遺伝する別のグリコーゲン症です (22)。 この欠損により、筋肉の解糖とグリコーゲン分解が完全にブロックされます。 臨床的特徴は、運動不耐症、ミオパチー、およびミオグロビン尿症につながる筋肉拘縮です。 運動不耐症は、酸化的代謝が著しく制限されているためです。 血糖値の上昇は、増加効果があるGSD IIIaとは対照的に、GSD VIIの運動耐容能を実際に低下させます. したがって、GSD VII 被験者は、断食中に見られる遊離脂肪酸やケトンなどの血液由来の燃料の利用可能性に依存します。 (23) グリコゲニン-1(GYG1)欠乏症 (GSD XV) (OMIM #613507) は、GYG1 遺伝子の突然変異によって引き起こされる先天性グリコーゲン合成異常です。 GYG1 は、骨格筋におけるグリコーゲンの生合成における最初のビルディング ブロックとして機能します。 UDP-α-D-グルコース + グリコゲニン -> UDP + α-D-グルコシルグリコゲニンのプロセスによってオリゴ糖を形成し、自己グリコシル化の基質として UDP-グルコースを使用する糖転移酵素です。 (24) GYG1 欠損症は常染色体劣性遺伝であり、最近発見された筋グリコーゲン症です。

ほとんどの患者は、さまざまな臨床症状を伴うゆっくりと進行する成人発症ミオパチーを呈します.(25) 一部の成人患者も運動不耐性を報告しています.(26-28) 代謝研究によると、GYG1欠乏症の患者は、グリコーゲンの異常な形成があるだけでなく、運動中の乳酸産生の障害とグルコース注入による運動耐性の改善によって示唆されるように、筋肉のグリコーゲン分解も障害されていることが示されています。結果は、Neurology での出版が承認されました。

現在、デンマークでは、デブランチャー欠損症の既知の患者は 1 人のみであり、PFK 欠損症の患者はなく、GYG1 欠損症の患者は 2 人です。 したがって、この研究は海外からの患者を含めることを目的としています。 研究者が以前に何度も行ったように、患者はコペンハーゲンでの研究のために飛行機で到着します.(12,29-31)

Roe らの観察に基づく。とモシェルら。トリヘプタノインの最初の効果は、治療後 48 時間以内に現れます。 さらに、これらの観察に基づいて、潜在的な胃腸の副作用を避けるために、治療期間は1週間の用量漸増からなる. (10,11,32-34) したがって、研究者らは、トリヘプタノイン オイルによる 14 日間の治療が、グリコーゲン症デブランチャー欠損症、PFK 欠損症およびGYG1欠損症。

調査製品:

UX007 (トリヘプタノイン) は、3 つの 7 炭素脂肪酸鎖 (ヘプタノエート) のトリグリセリドの人工的に作られた油であり、TCA の機能障害に関連する数種類の先天性代謝異常を有する患者の治療に使用できます。 ( 10,11,32-34)(参照 捜査官のパンフレット）。 UX007 (トリヘプタノイン) は、PO 投与用の液体です。 UX007 は無色から黄色のオイルで、1 L の丸い琥珀色のガラス ボトルで提供されます。 UX007 は、適正製造手順 (GMP) 規制に従って製造、梱包、ラベル付けされています。

TCA 中間体の貯蔵を補充するプロセスは、アナプレローシスと呼ばれます。 トリヘプタノインなどの奇数炭素脂肪酸の代謝は、肝臓でのケトン体産生と末梢組織でのベータ酸化を介してアナプレロシス基質を提供し、プロピオニル-CoA とアセチル-CoA を形成し、どちらも TCA サイクルに入ります.(32-35) UX007 摂取の効果は、プラセボ物質の摂取と比較されます。 プラセボはベニバナ油で構成され、UX007 と同じ方法で経口投与される UX007 の外観に一致します。