Ennustavat biomarkkerit vasteen nivolumabille pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa

Nivolumabi on FDA:n hyväksymä sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuva/metastaattinen pään ja kaulan levyepiteelikarsinooma (HNSCC), joiden sairaus on edennyt 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen kemoterapian jälkeen. Ennakoivien biomarkkerien kehittäminen on tarpeen potilashyödyn optimoimiseksi, toksisuusriskin minimoimiseksi ja yhdistelmästrategioiden ohjaamiseksi. Suurin painopiste on ollut kasvainsolujen ohjelmoidun kuoleman ligandi 1:n (PD-L1) ilmentymisessä. Vaikka PD-L1-positiivisuus rikastaa populaatioita, joista on kliinistä hyötyä, PD-L1-testaus yksinään ei riitä potilaan valintaan useimmissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. PD-L1:n ilmentyminen voi olla ohimenevää, ja PD-L1-kasvainekspressiossa voi esiintyä potilaan sisäistä ja jopa kasvaimen sisäistä heterogeenisuutta. Siksi kasvainnäytteenotto yhdessä aikapisteessä ei välttämättä kuvasta tarkasti potilaan PD1-akselin tilaa. Toinen tärkeä näkökohta on, että PD-L1-immunohistokemia yksinään ei ota huomioon tekijöitä, jotka voisivat haitata anti-PD1-terapiavastetta, kuten tapahtuuko PD1-akselin aktiivista immuunisolujen sitoutumista kasvaimen mikroympäristössä tai muita samanaikaisia ​​immuunisuppressiivisia reittejä. esittää.

Biomarkkerien arviointi lähtötilanteessa ei välttämättä ennusta immunoterapiasta saatavaa hyötyä. Vaiheen II tutkimuksessa ipilimumabilla potilailla, joilla oli metastasoitunut melanooma, kasvaimeen infiltroiva lymfosyyttitila ei liittynyt kliiniseen aktiivisuuteen. Toisen ipilimumabiannoksen jälkeen otetuissa kasvainbiopsianäytteissä kasvaimiin infiltroituvien lymfosyyttien tiheyden lisääntyminen liittyi kuitenkin merkittävästi suurempaan kliiniseen aktiivisuuteen ipilimumabilla verrattuna näytteisiin, joissa lymfosyyttitiheys ei kasvanut. Ymmärtääkseen paremmin nivolumabiresistenssin mekanismeja HNSCC:ssä tutkijat ehdottavat, että tutkitaan kohortti pitkittäissuuntaisia ​​HNSCC-näytteitä toistuvista/metastaattisista HNSCC-potilaista, joita hoidettiin nivolumabilla, ja tunnistetaan vasteen ja resistenssin biomarkkerit. Tutkijat keskittyvät erityisesti immuunifenotyypin (ImmR) modulointiin kahden nivolumabin syklin jälkeen nivolumabivasteen korvikebiomarkkerina.

Ensisijainen päätetapahtuma on nivolumabihoidon aiheuttama muutos immuunisolujen prosenttiosuudessa. Toissijainen päätetapahtuma on biopsian suorittamisen turvallisuus toisen nivolumabiannoksen jälkeen. Translaatiokorrelaatit testataan kasvainkudoksessa, plasmassa ja ituradan DNA:ssa.

Tutkijan arvio parhaasta kokonaisvasteesta (BOR), joka määritetään ensimmäisen annoksen päivämäärän ja viimeisen kasvaimen arvioinnin (TA) välisenä aikana, on kuvapohjainen ja pisteytetään käyttämällä RECIST 1.1:tä. kriteeri. BOR määritellään kategoriseksi muuttujaksi, jolla on 3 tasoa { Hyöty (täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), stabiili sairaus (SD), joka kestää 6 kuukautta ensimmäisestä nivolumabiannoksesta), ei hyötyä (PD, progressiivinen sairaus tai pysyvä SD alle 6 kuukautta ensimmäisestä nivolumabiannoksesta) ja tuntematon} Pitkittäiset kudosbiopsiat otetaan nivolumabilla hoidetuilta HNSCC-potilailta. Biopsiat otetaan lähtötilanteessa, 24–72 tuntia toisen nivolumabisyklin jälkeen ja etenemisen yhteydessä.