Prediktiva biomarkörer för svar på nivolumab vid skivepitelcancer i huvud och hals

Nivolumab är FDA-godkänt för behandling av patienter med återkommande/metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) vars sjukdom har fortskridit inom 6 månader efter platinabaserad kemoterapi. Utvecklingen av prediktiva biomarkörer behövs för att optimera patientnyttan, minimera risken för toxicitet och vägleda kombinationsstrategier. Det största fokuset har varit på tumörcellsprogrammerad dödligand 1 (PD-L1) uttryck. Även om PD-L1-positivitet berikar för populationer med klinisk nytta, är PD-L1-testning ensam otillräcklig för patienturval i de flesta maligniteter. PD-L1-uttryck kan vara övergående, och intrapatient och till och med intratumörheterogenitet i PD-L1-tumöruttryck kan existera. Därför kanske tumörprovtagning vid en tidpunkt inte exakt återspeglar tillståndet för PD1-axeln hos en patient. En annan viktig aspekt är att PD-L1-immunhistokemi ensam inte tar hänsyn till faktorer som kan hämma anti-PD1-terapisvaret, såsom huruvida aktiva immuncellsengagemang av PD1-axeln inträffar i tumörmikromiljön eller andra samtidiga immunsuppressiva vägar. närvarande.

Bedömning av biomarkörer vid baslinjen kanske inte förutsäger nyttan av immunterapi. I en fas II-studie av ipilimumab hos patienter med metastaserande melanom var baslinjetumörinfiltrerande lymfocytstatus inte associerad med klinisk aktivitet. Ökning av tumörinfiltrerande lymfocyttäthet i tumörbiopsiprover som tagits efter den andra dosen av ipilimumab var dock associerad med signifikant högre klinisk aktivitet med ipilimumab jämfört med prover utan ökning av lymfocytdensiteten. För en bättre förståelse av mekanismerna för resistens mot nivolumab i HNSCC, föreslår utredarna att studera en kohort av longitudinella HNSCC-prover från återkommande/metastaserande HNSCC-patienter som behandlats med nivolumab och identifiera biomarkörer för respons och resistens. Utredarna kommer specifikt att fokusera på modulering av immunfenotyp (ImmR) efter två cykler av nivolumab som surrogatbiomarkör för svar på nivolumab.

Det primära effektmåttet kommer att vara förändringen i procentandelen immunceller som orsakas av nivolumabbehandling. Sekundär endpoint kommer att vara säkerheten för att utföra en biopsi efter den andra nivolumabdosen. Translationella korrelat kommer att testas i tumörvävnad, plasma och könslinje-DNA.

Utredarens bedömning av bästa övergripande svar (BOR), fastställd mellan datumet för den första dosen och den sista tumörbedömningen (TA), kommer att vara bildbaserad och poängsättas med hjälp av RECIST 1.1. kriterier. BOR kommer att definieras som kategorisk variabel med 3 nivåer { Benefit (fullständigt svar (CR), partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD) som varar 6 månader från den första nivolumabdosen), ingen nytta (PD, progressiv sjukdom eller SD bestående mindre än 6 månader från den första nivolumabdosen), och okända} Longitudinella vävnadsbiopsier kommer att samlas in från HNSCC-patienter som behandlas med nivolumab. Biopsier kommer att tas vid baslinjen, 24-72 timmar efter den andra cykeln av nivolumab och vid progression.