Prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Nivolumab bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Nivolumab ist von der FDA für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) zugelassen, deren Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie fortschreitet. Die Entwicklung prädiktiver Biomarker ist erforderlich, um den Patientennutzen zu optimieren, das Toxizitätsrisiko zu minimieren und Kombinationsstrategien zu steuern. Der größte Fokus lag auf der Expression des von Tumorzellen programmierten Todesliganden 1 (PD-L1). Obwohl sich die PD-L1-Positivität für Populationen mit klinischem Nutzen bereichert, reichen PD-L1-Tests allein für die Patientenauswahl bei den meisten bösartigen Erkrankungen nicht aus. Die PD-L1-Expression kann vorübergehend sein, und es kann eine Intrapatienten- und sogar Intratumor-Heterogenität bei der PD-L1-Tumorexpression bestehen. Daher spiegelt die Tumorentnahme zu einem bestimmten Zeitpunkt den Zustand der PD1-Achse bei einem Patienten möglicherweise nicht genau wider. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass die PD-L1-Immunhistochemie allein Faktoren nicht berücksichtigt, die das Ansprechen der Anti-PD1-Therapie behindern könnten, wie z gegenwärtig.

Die Bewertung von Biomarkern zu Studienbeginn kann den Nutzen einer Immuntherapie möglicherweise nicht vorhersagen. In einer Phase-II-Studie zu Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom war der tumorinfiltrierende Lymphozytenstatus zu Studienbeginn nicht mit klinischer Aktivität verbunden. Allerdings war eine Erhöhung der tumorinfiltrierenden Lymphozytendichte in Tumorbiopsieproben, die nach der zweiten Ipilimumab-Dosis entnommen wurden, mit einer signifikant größeren klinischen Aktivität von Ipilimumab im Vergleich zu Proben ohne Erhöhung der Lymphozytendichte verbunden. Für ein besseres Verständnis der Resistenzmechanismen gegen Nivolumab bei HNSCC schlagen die Forscher vor, eine Kohorte von HNSCC-Längsschnittproben von Patienten mit rezidivierendem/metastatischem HNSCC zu untersuchen, die mit Nivolumab behandelt wurden, und Biomarker für Ansprechen und Resistenz zu identifizieren. Die Forscher werden sich speziell auf die Modulation des Immunphänotyps (ImmR) nach zwei Nivolumab-Zyklen als Surrogat-Biomarker für die Reaktion auf Nivolumab konzentrieren.

Der primäre Endpunkt wird die Veränderung des Prozentsatzes der Immunzellen sein, die durch die Behandlung mit Nivolumab verursacht wird. Sekundärer Endpunkt ist die Sicherheit der Durchführung einer Biopsie nach der zweiten Nivolumab-Dosis. Translationale Korrelate werden in Tumorgewebe, Plasma und Keimbahn-DNA getestet.

Die Beurteilung des besten Gesamtansprechens (BOR) durch den Prüfarzt, die zwischen dem Datum der ersten Dosis und der letzten Tumorbeurteilung (TA) bestimmt wird, erfolgt bildbasiert und wird unter Verwendung von RECIST 1.1 bewertet. Kriterien. BOR wird als kategoriale Variable mit 3 Stufen definiert: { Nutzen (vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Krankheit (SD), die 6 Monate ab der ersten Nivolumab-Dosis anhält), kein Nutzen (PD, fortschreitende Krankheit oder anhaltende SD). weniger als 6 Monate nach der ersten Nivolumab-Dosis) und unbekannt} Längsgewebsbiopsien werden von HNSCC-Patienten entnommen, die mit Nivolumab behandelt wurden. Biopsien werden zu Studienbeginn, 24-72 Stunden nach dem zweiten Nivolumab-Zyklus und bei Progression entnommen.