Biomarcatori predittivi per la risposta a nivolumab nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Nivolumab è approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti con carcinoma squamoso della testa e del collo (HNSCC) ricorrente/metastatico la cui malattia è progredita entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di platino. Lo sviluppo di biomarcatori predittivi è necessario per ottimizzare i benefici per il paziente, ridurre al minimo il rischio di tossicità e guidare le strategie di combinazione. L'attenzione maggiore è stata rivolta all'espressione del Ligand 1 (PD-L1) della morte programmata delle cellule tumorali. Sebbene la positività PD-L1 arricchisca le popolazioni con benefici clinici, il test PD-L1 da solo non è sufficiente per la selezione dei pazienti nella maggior parte dei tumori maligni. L'espressione di PD-L1 può essere transitoria e può esistere eterogeneità intrapaziente e persino intratumorale nell'espressione del tumore PD-L1. Pertanto, il campionamento del tumore in un punto temporale potrebbe non riflettere accuratamente lo stato dell'asse PD1 in un paziente. Un altro aspetto importante è che l'immunoistochimica del PD-L1 da sola non tiene conto di fattori che potrebbero ostacolare la risposta alla terapia anti-PD1, come ad esempio se si verifica o meno un impegno attivo delle cellule immunitarie dell'asse PD1 nel microambiente tumorale o altre vie concomitanti di immunosoppressione sono presente.

La valutazione dei biomarcatori al basale potrebbe non prevedere i benefici dell'immunoterapia. In uno studio di fase II su ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico al basale, lo stato linfocitario infiltrante il tumore non era associato all'attività clinica. Tuttavia, l'aumento della densità dei linfociti infiltranti il ​​tumore nei campioni di biopsia tumorale raccolti dopo la seconda dose di ipilimumab è stato associato a un'attività clinica significativamente maggiore con ipilimumab rispetto ai campioni senza aumento della densità dei linfociti. Per una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza a nivolumab nell'HNSCC, i ricercatori propongono di studiare una coorte di campioni longitudinali di HNSCC da pazienti con HNSCC ricorrenti/metastatici trattati con nivolumab e identificare biomarcatori di risposta e resistenza. I ricercatori si concentreranno in particolare sulla modulazione del fenotipo immunitario (ImmR) dopo due cicli di nivolumab come biomarcatore surrogato per la risposta a nivolumab.

L'endpoint primario sarà la variazione della percentuale di cellule immunitarie causata dal trattamento con nivolumab. L'endpoint secondario sarà la sicurezza dell'esecuzione di una biopsia dopo la seconda dose di nivolumab. I correlati traslazionali saranno testati nel tessuto tumorale, nel plasma e nel DNA germinale.

La valutazione dello sperimentatore della migliore risposta globale (BOR), determinata tra la data della prima dose e l'ultima valutazione del tumore (TA), sarà basata sull'immagine e valutata utilizzando RECIST 1.1. criteri. Il BOR sarà definito come variabile categoriale con 3 livelli { Beneficio (risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) della durata di 6 mesi dalla prima dose di nivolumab), nessun beneficio (PD, malattia progressiva o SD di durata meno di 6 mesi dalla prima dose di nivolumab) e sconosciuta} Saranno prelevate biopsie tissutali longitudinali da pazienti con HNSCC trattati con nivolumab. Le biopsie verranno prelevate al basale, 24-72 ore dopo il secondo ciclo di nivolumab e alla progressione.