Forudsigende biomarkører for respons på nivolumab i hoved- og halspladecellekarcinom

Nivolumab er FDA-godkendt til behandling af patienter med recidiverende/metastatisk hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC), hvis sygdom er udviklet inden for 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi. Udviklingen af ​​prædiktive biomarkører er nødvendig for at optimere patientens fordele, minimere risikoen for toksicitet og vejlede kombinationsstrategier. Det største fokus har været på tumorcelleprogrammeret dødsligand 1 (PD-L1) ekspression. Selvom PD-L1-positivitet beriger for populationer med klinisk fordel, er PD-L1-test alene utilstrækkelig til patientudvælgelse i de fleste maligniteter. PD-L1-ekspression kan være forbigående, og intrapatient og endda intratumor-heterogenitet i PD-L1-tumorekspression kan eksistere. Derfor afspejler tumorprøvetagning på et tidspunkt muligvis ikke nøjagtigt tilstanden af ​​PD1-aksen hos en patient. Et andet vigtigt aspekt er, at PD-L1-immunhistokemi alene ikke tager højde for faktorer, der kunne hæmme anti-PD1-terapiresponset, såsom hvorvidt aktiv immuncelleengagement af PD1-aksen forekommer i tumormikromiljøet eller andre samtidige immunsuppressive veje. til stede.

Vurdering af biomarkører ved baseline forudsiger muligvis ikke fordelene ved immunterapi. I et fase II-studie af ipilimumab hos patienter med metastatisk melanom var tumorinfiltrerende lymfocytstatus ikke forbundet med klinisk aktivitet. Imidlertid var stigning i tumorinfiltrerende lymfocyttæthed i tumorbiopsiprøver indsamlet efter den anden dosis ipilimumab forbundet med signifikant større klinisk aktivitet med ipilimumab sammenlignet med prøver uden stigning i lymfocytdensiteten. For en bedre forståelse af mekanismerne for resistens over for nivolumab i HNSCC, foreslår efterforskerne at studere en kohorte af longitudinelle HNSCC-prøver fra tilbagevendende/metastatiske HNSCC-patienter behandlet med nivolumab og identificere biomarkører for respons og resistens. Efterforskerne vil specifikt fokusere på modulering af immunfænotype (ImmR) efter to cyklusser af nivolumab som surrogat biomarkør for respons på nivolumab.

Det primære endepunkt vil være ændringen i procentdelen af ​​immunceller, der er forårsaget af nivolumab-behandling. Sekundært endepunkt vil være sikkerheden ved at udføre en biopsi efter anden nivolumabdosis. Translationelle korrelater vil blive testet i tumorvæv, plasma og kimlinje-DNA.

Investigators vurdering af bedste overordnede respons (BOR), bestemt mellem datoen for den første dosis og den sidste tumorvurdering (TA), vil blive billedbaseret og scoret ved hjælp af RECIST 1.1. kriterier. BOR vil blive defineret som kategorisk variabel med 3 niveauer { Benefit (komplet respons (CR), partial respons (PR), stabil sygdom (SD) varer 6 måneder fra den første nivolumab dosis), ingen fordel (PD, progressiv sygdom eller SD varig) mindre end 6 måneder fra den første nivolumab-dosis), og ukendt} Longitudinelle vævsbiopsier vil blive indsamlet fra HNSCC-patienter behandlet med nivolumab. Biopsier vil blive taget ved baseline, 24-72 timer efter anden cyklus af nivolumab og ved progression.