Nikotiiniamidiribosidi diabeettiseen neuropatiaan (NiRiD)

Diabeettiseen neuropatiaan (DN) ei tällä hetkellä ole tehokasta sairautta modifioivaa hoitoa. Aiemmat epäonnistuneet hoitokokeet ovat usein kohdistuneet yksilöihin, joilla on pitkälle edennyt, vaikea neuropatia. On erityisen vahva kannustin hoitaa neuropatiaa sen varhaisessa vaiheessa, kun vaikeusaste on vielä lievä, ja kohdentaa osallistujia, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT) tai hyvin hallinnassa tyypin 2 diabetes (T2DM). Ehdotettu tutkimussuunnitelma käyttää kvantitatiivista varhaista DN-mittausta, reiden intraepidermaalista hermokuitutiheyttä (IENFD), mikä mahdollistaa tarkan arvioinnin todellisesta hermosäikeiden tiheydestä ajan mittaan, mutta sisältää myös kivun ja elämänlaadun mittareita. Prekliiniset tiedot tukevat NR:n käyttöä mahdollisena terapiana diabeettisessa neuropatiassa. Vaiheen I tiedot osoittavat turvallisuuden ihmisillä.

Yleisin diabetes mellituksen muoto, T2DM, vaikuttaa arviolta 366 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti vuoteen 2030 mennessä. Polyneuropatian elinikäinen ilmaantuvuus on noin 45 % ja minkä tahansa tyyppinen neuropatia noin 59 % T2DM-potilaista. Diabetes mellituksen diagnoosin yhteydessä tehdyt hermojohtavuustestit osoittavat, että neuropatiaa esiintyy jo potilailla, kun neuropatia on vielä subkliininen. Lisäksi DN johtaa vakavaan sairastumiseen, korkeaan kuolleisuuteen, vakavaan fyysiseen vammaisuuteen, huonoon elämänlaatuun ja korkeisiin kustannuksiin, joiden arvioidut vuosikustannukset ovat 22 miljardia dollaria (www.diabetes.org). Ääreishermoston monimutkaisen rakenteen ja anatomian vuoksi DN:llä on hyvin laaja kirjo kliinisiä oireita ja puutteita, mukaan lukien voimakas kipu, sensoriset puutteet, jalkahaavat ja amputaatiot. Huolimatta DN:hen liittyvästä korkeasta sairastuvuudesta useimmat satunnaistetut kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin hoitoja vakiintuneelle DN:lle, ovat olleet pettymys. Tähän päivään mennessä ei ole olemassa patogeneettistä hoitoa. Tällä hetkellä tiukka glykeeminen hallinta on ainoa vakuuttava strategia, jolla estetään tai viivästetään DN:n kehittymistä potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes. On vähemmän vakuuttavia todisteita siitä, että tiukka glykeeminen hallinta parantaa T2DM:n aiheuttamaa neuropatiaa.

DN on diffuusi, symmetrinen vaurio koko ääreishermostolle. Pienimmät Aδ ohuesti myelinisoidut kuidut ja myelinisoimattomat C-kuidut ovat todennäköisesti vaurioituneet DN:n luonnossa aikaisintaan. Nämä kuidut välittävät kipua, lämpötilaerottelua, kosketuksen havaitsemista ja autonomisia vasteita ja muodostavat yli 80 % ääreishermosäikeistä. Määritettäessä terapeuttisen intervention vaikutusta DN:ssä on tärkeää hyödyntää tulosmittauksia, jotka parhaiten tunnistavat taudin muutoksen. Vaikka T2DM:ssä esiintyy sekä suurten että pienten kuitujen neuropatiaa, pienten kuitujen neuropatia on yleisempi. Tärkeää on, että asianmukaisten päätepisteiden kehittäminen on ollut ongelma DN:ssä, koska monet päätepisteet ovat osoittautuneet liian epäherkäksi kliinisissä tutkimuksissa. Esimerkiksi sisällön validiteetti on määritettävä kliinisissä asteikoissa. IENFD on herkkä ja luotettava mitta varhaisen DN:n muutoksen määrittämisessä. Lisäksi IENFD korreloi suoraan kasvavan DN:n vaikeusasteen kanssa, ja se on turvallinen ja helppo suorittaa, ja IENFD edustaa tällä hetkellä kultastandardia pienikuituisen neuropatian muutoksen mittaamisessa. Siten IENFD valittiin sopivimmaksi päätepisteeksi tässä kliinisessä tutkimuksessa. IENFD:n morfometrinen kvantifiointi on helppo mitata ihobiopsiasta ja sitä käytetään osana rutiininomaista kliinistä käytäntöä. Ihobiopsia on minimaalisesti invasiivinen toimenpide, ja alle 1 %:lla osallistujista on lieviä haittavaikutuksia, kuten verenvuotoa, infektiota tai viivästynyttä paranemista. Tarkkailijoiden välinen vaihtelu IENFD:n arvioinnissa osoittaa hyvää yhdenmukaisuutta, erityisesti reidessä. Potilaiden kieltäytymisprosentti on minimaalinen (alle 1 %).

Tämä on vaiheen II, yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida NR:n vaikutusta plaseboon verrattuna pienikuituisen neuropatian mittauksiin osallistujilla, joilla on IGT tai T2DM ja lievä DN. Osallistujat jaettiin satunnaisesti joko NR 0,5 grammaan kahdesti päivässä (yhteensä 1 gramma/päivä) tai vastaavaan lumelääkkeeseen suhteessa 1:1. Aktiivisen ryhmän osallistujat aloittavat annoksella 1 g/vrk, koska NR:n haittatapahtumien riski on erittäin pieni. 1 gramman päiväannos otetaan jatkuvasti 6 kuukauden ajan. Lisäksi (jos he eivät ole jo saaneet tätä tietoa) kaikille osallistujille annetaan yleisiä diabeettisia ravitsemusneuvoja ja yleisiä neuvoja liikkua noin 150 minuuttia viikossa. Tämä edustaa tämänhetkistä hoitotietoa, joka tarjotaan kaikille potilaille, joilla on heikentynyt glukoosin säätely ja DN.

Ensisijainen tehon mitta: muutos reiden IENFD:ssä 6 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen. Toissijainen tehon mitta: muutos distaalisen jalan IENFD:ssä 6 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen.