Nicotinamide Riboside per la neuropatia diabetica (NiRiD)

Al momento non esiste una terapia efficace per modificare la malattia per la neuropatia diabetica (DN). Precedenti studi terapeutici falliti hanno spesso preso di mira individui con neuropatia avanzata e grave. C'è un incentivo particolarmente forte a trattare la neuropatia all'inizio del suo decorso mentre la gravità è ancora lieve e a prendere di mira i partecipanti che hanno una ridotta tolleranza al glucosio (IGT) o che hanno un diabete mellito di tipo 2 ben controllato (T2DM). Il progetto di studio proposto utilizza una misura precoce quantificabile di DN, densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) della coscia, consentendo una valutazione accurata dell'effettiva densità delle fibre nervose nel tempo, incorporando anche misure del dolore e della qualità della vita. I dati preclinici supportano l'uso della NR come potenziale terapia per la neuropatia diabetica. I dati di fase I indicano la sicurezza negli esseri umani.

La forma più comune di diabete mellito, T2DM, dovrebbe colpire circa 366 milioni di persone in tutto il mondo entro il 2030. L'incidenza della polineuropatia nel corso della vita è di circa il 45% e la neuropatia di qualsiasi tipo di circa il 59% nei pazienti con T2DM. Gli studi sui test di conduzione nervosa eseguiti al momento della diagnosi di diabete mellito dimostrano che la neuropatia è già presente nei pazienti quando la neuropatia è ancora subclinica. Inoltre, la DN porta a grave morbilità, alta mortalità, grave disabilità fisica, scarsa qualità della vita e costi elevati con costi annuali totali stimati di $ 22 miliardi (www.diabetes.org). A causa della complessa struttura e anatomia del sistema nervoso periferico, la DN presenta uno spettro molto ampio di sintomi e deficit clinici, tra cui dolore intenso, deficit sensoriali, ulcere del piede e amputazioni. Nonostante l'elevata morbilità associata alla DN, la maggior parte degli studi clinici randomizzati che valutano le terapie per la DN accertata sono stati deludenti. Ad oggi non esiste un trattamento patogenetico per questa condizione. Attualmente, lo stretto controllo glicemico è l'unica strategia convincente per prevenire o ritardare lo sviluppo di DN nei pazienti con diabete mellito di tipo 1. Ci sono prove meno convincenti che uno stretto controllo glicemico migliori la neuropatia con T2DM.

La DN è una lesione diffusa e simmetrica dell'intero sistema nervoso periferico. Le più piccole fibre Aδ a mielinizzazione sottile e le fibre C non mielinizzate sono probabilmente le prime a subire danni nella storia naturale della DN. Queste fibre mediano il dolore, la discriminazione della temperatura, la percezione tattile e le risposte autonomiche e costituiscono oltre l'80% delle fibre nervose periferiche. Nel determinare l'effetto di un intervento terapeutico nella DN è importante utilizzare misure di esito che identifichino al meglio il cambiamento nella malattia. Sebbene sia la neuropatia delle fibre grandi che quella delle piccole fibre si verifichino nel T2DM, una neuropatia delle piccole fibre è più comune. È importante sottolineare che lo sviluppo di endpoint appropriati è stato un problema in DN perché molti degli endpoint si sono dimostrati troppo insensibili negli studi clinici. Ad esempio, è necessario stabilire la validità del contenuto nelle scale cliniche. IENFD è una misura sensibile e affidabile per determinare il cambiamento nei primi DN. Inoltre, IENFD si correla direttamente con l'aumento della gravità del DN ed è sicuro quanto facile da eseguire e IENFD rappresenta attualmente un gold standard nella misurazione del cambiamento nella neuropatia delle piccole fibre. Pertanto, IENFD è stato selezionato come misura dell'endpoint più appropriato in questo studio clinico. La quantificazione morfometrica della IENFD è facilmente misurabile da una biopsia cutanea e viene utilizzata come parte della pratica clinica di routine. La biopsia cutanea è una procedura minimamente invasiva e meno dell'1% dei partecipanti ha eventi avversi lievi come sanguinamento, infezione o guarigione ritardata. La variabilità inter-osservatore per la valutazione della IENFD dimostra un buon accordo, specialmente con la valutazione alla coscia. Il tasso di rifiuto dei pazienti per questa procedura è minimo (meno dell'1%).

Questo è uno studio clinico di fase II, a centro singolo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'effetto di NR rispetto al placebo sulle misure della neuropatia delle piccole fibre nei partecipanti con IGT o T2DM e lieve DN. I partecipanti saranno assegnati in modo casuale a NR 0,5 grammi due volte al giorno (totale 1 grammo/giorno) o al placebo abbinato in un rapporto 1:1. I partecipanti al gruppo attivo inizieranno con una dose di 1 grammo/giorno a causa del rischio molto basso di eventi avversi con NR. La dose di 1 grammo/giorno verrà assunta ininterrottamente per 6 mesi. Inoltre (se non hanno già ricevuto queste informazioni) a tutti i partecipanti verranno forniti consigli nutrizionali generali per diabetici e consigli generali per l'esercizio fisico per circa 150 minuti a settimana. Questo rappresenta l'attuale standard di informazioni sulla cura fornite a tutti i pazienti con alterata regolazione del glucosio e DN.

Misura di efficacia primaria: variazione della IENFD della coscia a 6 mesi rispetto al basale. Misura di efficacia secondaria: variazione della IENFD della gamba distale a 6 mesi rispetto al basale.