Никотинамид рибозид при диабетической нейропатии (NiRiD)

В настоящее время не существует эффективной терапии, модифицирующей течение диабетической нейропатии (ДН). Предыдущие неудачные испытания терапии часто были нацелены на людей с прогрессирующей тяжелой невропатией. Существует особенно сильный стимул для лечения невропатии на ранних стадиях ее течения, когда ее тяжесть еще незначительна, и нацеливаться на участников с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) или с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа (СД2). Предлагаемый дизайн исследования использует количественную раннюю оценку DN, плотности внутриэпидермальных нервных волокон (IEFD) бедра, что позволяет точно оценить фактическую плотность нервных волокон с течением времени, а также включает измерения боли и качества жизни. Доклинические данные поддерживают использование NR в качестве потенциальной терапии диабетической невропатии. Данные фазы I указывают на безопасность для человека.

Согласно прогнозам, к 2030 году наиболее распространенной формой сахарного диабета, СД2, будет болеть около 366 миллионов человек во всем мире. Частота полинейропатии в течение жизни составляет примерно 45%, а нейропатии любого типа - примерно 59% у пациентов с СД2. Исследования тестов нервной проводимости, проведенные во время диагностики сахарного диабета, показывают, что невропатия уже присутствует у пациентов, когда невропатия еще находится в субклинической форме. Кроме того, ДН приводит к тяжелой заболеваемости, высокой смертности, серьезной физической инвалидности, низкому качеству жизни и высокой стоимости, при этом общие ежегодные затраты оцениваются в 22 миллиарда долларов (www.diabetes.org). Из-за сложной структуры и анатомии периферической нервной системы ДН проявляется очень широким спектром клинических симптомов и нарушений, включая сильную боль, нарушение чувствительности, язвы стопы и ампутации. Несмотря на высокую заболеваемость, связанную с ДН, большинство рандомизированных клинических исследований, оценивающих методы лечения установленной ДН, не принесли результатов. На сегодняшний день не существует патогенетического лечения этого состояния. В настоящее время жесткий гликемический контроль является единственной убедительной стратегией предотвращения или замедления развития ДН у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Имеются менее убедительные доказательства того, что жесткий гликемический контроль улучшает невропатию при СД2.

ДН представляет собой диффузное симметричное поражение всей периферической нервной системы. Наименьшие тонкие миелинизированные волокна Aδ и немиелинизированные С-волокна, вероятно, первыми подвергаются повреждению в естественной истории ДН. Эти волокна опосредуют боль, температурную дискриминацию, сенсорное восприятие и вегетативные реакции и составляют более 80% периферических нервных волокон. При определении эффекта терапевтического вмешательства при ДН важно использовать показатели исхода, которые лучше всего определяют изменения в заболевании. Хотя при СД2 встречаются невропатия как крупных, так и мелких волокон, чаще встречается невропатия мелких волокон. Важно отметить, что разработка соответствующих конечных точек была проблемой при ДН, поскольку многие из конечных точек оказались слишком нечувствительными в клинических испытаниях. Например, необходимо установить содержательную валидность в клинических шкалах. IENFD является чувствительной и надежной мерой для определения изменений в ранней DN. Кроме того, ИЭНФД напрямую коррелирует с увеличением тяжести ДН и безопасен, так как прост в выполнении, и в настоящее время ИЭНФД представляет собой золотой стандарт в измерении изменений при невропатии мелких волокон. Таким образом, IENFD был выбран в качестве наиболее подходящей конечной точки в этом клиническом исследовании. Морфометрическую количественную оценку IENFD легко измерить с помощью биопсии кожи, и это используется как часть рутинной клинической практики. Биопсия кожи является минимально инвазивной процедурой, и менее 1% участников имеют легкие побочные эффекты, такие как кровотечение, инфекция или замедленное заживление. Вариабельность оценок IENFD у разных наблюдателей демонстрирует хорошее совпадение, особенно при оценке на бедре. Частота отказа пациентов от этой процедуры минимальна (менее 1 %).

Это одноцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II для оценки влияния NR по сравнению с плацебо на показатели невропатии мелких волокон у участников с НТГ или СД2 и легкой формой ДН. Участникам случайным образом назначали либо 0,5 грамма NR два раза в день (всего 1 грамм в день), либо соответствующее плацебо в соотношении 1:1. Участники активной группы начнут с дозы 1 грамм в день из-за очень низкого риска побочных эффектов при приеме NR. Доза 1 г/день будет приниматься непрерывно в течение 6 месяцев. Кроме того (если они еще не получили эту информацию) всем участникам будут даны общие рекомендации по питанию для диабетиков и общие рекомендации по физическим упражнениям примерно 150 минут в неделю. Это представляет текущий стандарт медицинской информации, предоставляемой всем пациентам с нарушением регуляции уровня глюкозы и ДН.

Первичный показатель эффективности: изменение IENFD бедра через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем. Вторичная мера эффективности: изменение IENFD дистального отдела ноги через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем.