Nikotinamid Riboside for diabetisk nevropati (NiRiD)

På det nåværende tidspunkt er det ingen effektiv sykdomsmodifiserende terapi for diabetisk nevropati (DN). Tidligere mislykkede behandlingsforsøk har ofte rettet seg mot personer med avansert, alvorlig nevropati. Det er et spesielt sterkt insentiv til å behandle nevropati tidlig i forløpet mens alvorlighetsgraden fortsatt er mild, og til å målrette mot deltakere som har nedsatt glukosetoleranse (IGT) eller som har godt kontrollert type 2 diabetes mellitus (T2DM). Det foreslåtte studiedesignet benytter et kvantifiserbart tidlig mål på DN, intraepidermal nervefibertetthet (IENFD) av låret, noe som muliggjør nøyaktig vurdering av faktisk nervefibertetthet over tid, samtidig som det inkluderer mål på smerte og livskvalitet. Prekliniske data støtter bruken av NR som en potensiell behandling for diabetisk nevropati. Fase I-data indikerer sikkerhet hos mennesker.

Den vanligste formen for diabetes mellitus, T2DM, anslås å påvirke anslagsvis 366 millioner mennesker over hele verden innen 2030. Levetidsforekomsten av polynevropati er ca. 45 % og nevropati av enhver type ca. 59 % av pasienter med T2DM. Studier av nerveledningstester utført på tidspunktet for diagnosen diabetes mellitus viser at nevropati allerede er tilstede hos pasienter når nevropatien fortsatt er subklinisk. Videre fører DN til alvorlig sykelighet, høy dødelighet, store fysiske funksjonshemninger, dårlig livskvalitet og høye kostnader med estimerte totale årlige kostnader på 22 milliarder dollar (www.diabetes.org). På grunn av den komplekse strukturen og anatomien til det perifere nervesystemet, presenterer DN et svært bredt spekter av kliniske symptomer og mangler, inkludert sterke smerter, sensoriske mangler, fotsår og amputasjoner. Til tross for den høye sykeligheten assosiert med DN, har de fleste randomiserte kliniske studier som evaluerer terapier for etablert DN vært skuffende. Til dags dato er det ingen patogenetisk behandling for denne tilstanden. Foreløpig er tett glykemisk kontroll den eneste overbevisende strategien for å forhindre eller forsinke utviklingen av DN hos pasienter med type 1 diabetes mellitus. Det er mindre overbevisende bevis på at tett glykemisk kontroll forbedrer nevropati med T2DM.

DN er en diffus, symmetrisk skade på hele det perifere nervesystemet. De minste Aδ-tynt-myeliniserte fibrene og de umyeliniserte C-fibrene er sannsynligvis de tidligste som har gjennomgått skade i DNs naturhistorie. Disse fibrene medierer smerte, temperaturdiskriminering, berøringsoppfatning og autonome responser, og utgjør over 80 % av perifere nervefibre. Når man skal bestemme effekten av en terapeutisk intervensjon i DN er det viktig å benytte utfallsmål som best identifiserer endring i sykdom. Selv om både stor- og litenfibernevropati forekommer ved T2DM, er småfibernevropati mer vanlig. Viktigere, å utvikle passende endepunkter har vært et problem i DN fordi mange av endepunktene har vist seg for ufølsomme i kliniske studier. For eksempel er det behov for å etablere innholdsvaliditet i kliniske skalaer. IENFD er et sensitivt og pålitelig mål for å bestemme endring i tidlig DN. Videre korrelerer IENFD direkte med økende DN-alvorlighetsgrad, og er trygt like enkelt å utføre, og IENFD representerer for tiden en gullstandard i å måle endring i småfibernevropati. Dermed ble IENFD valgt som det mest passende endepunktsmålet i denne kliniske studien. Den morfometriske kvantifiseringen av IENFD måles enkelt fra en hudbiopsi, og denne brukes som en del av rutinemessig klinisk praksis. Hudbiopsien er en minimalt invasiv prosedyre og mindre enn 1 % av deltakerne har milde bivirkninger som blødning, infeksjon eller forsinket tilheling. Inter-observatørvariabilitet for vurdering av IENFD viser god samsvar, spesielt med vurdering ved låret. Pasientens avslagsfrekvens for denne prosedyren er minimal (mindre enn 1 %).

Dette er en fase II, enkeltsenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie for å evaluere effekten av NR sammenlignet med placebo på mål av småfibernevropati hos deltakere med IGT eller T2DM og mild DN. Deltakerne tildeles tilfeldig enten NR 0,5 gram to ganger om dagen (totalt 1 gram/dag) eller matchet placebo i forholdet 1:1. Deltakere i den aktive gruppen vil starte med en dose på 1 gram/dag på grunn av svært lav risiko for uønskede hendelser med NR. 1 gram/dag dosen tas kontinuerlig i 6 måneder. I tillegg (hvis de ikke allerede har mottatt denne informasjonen) vil alle deltakere få generelle ernæringsråd for diabetikere og generelle råd om å trene i ca. 150 minutter per uke. Dette representerer gjeldende standard for omsorgsinformasjon gitt til alle pasienter med nedsatt glukoseregulering og DN.

Primært effektmål: endring i lårets IENFD etter 6 måneder sammenlignet med baseline. Sekundær effektmål: endring i distale ben IENFD etter 6 måneder sammenlignet med baseline.