Rybozyd nikotynamidu na neuropatię cukrzycową (NiRiD)

W chwili obecnej nie ma skutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby neuropatii cukrzycowej (DN). Poprzednie nieudane próby terapii często dotyczyły osób z zaawansowaną, ciężką neuropatią. Istnieje szczególnie silna zachęta do leczenia neuropatii na wczesnym etapie, gdy jej nasilenie jest jeszcze łagodne, oraz do kierowania pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) lub z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 2 (T2DM). Proponowany projekt badania wykorzystuje wymierny wczesny pomiar DN, śródnaskórkowej gęstości włókien nerwowych (IENFD) uda, umożliwiając dokładną ocenę rzeczywistej gęstości włókien nerwowych w czasie, jednocześnie uwzględniając pomiary bólu i jakości życia. Dane przedkliniczne potwierdzają zastosowanie NR jako potencjalnej terapii neuropatii cukrzycowej. Dane fazy I wskazują na bezpieczeństwo u ludzi.

Przewiduje się, że najpowszechniejsza postać cukrzycy, T2DM, do 2030 roku dotknie około 366 milionów ludzi na całym świecie. Częstość występowania polineuropatii w ciągu całego życia wynosi około 45%, a neuropatii dowolnego typu około 59% u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania przewodnictwa nerwowego wykonane w momencie rozpoznania cukrzycy wskazują, że neuropatia występuje już u pacjentów, u których neuropatia jest jeszcze subkliniczna. Co więcej, DN prowadzi do poważnej zachorowalności, wysokiej śmiertelności, znacznej niepełnosprawności fizycznej, niskiej jakości życia i wysokich kosztów, przy szacunkowych całkowitych rocznych kosztach rzędu 22 miliardów dolarów (www.diabetes.org). Ze względu na złożoną budowę i budowę anatomiczną obwodowego układu nerwowego, DN charakteryzuje się bardzo szerokim spektrum objawów klinicznych i deficytów, w tym silnym bólem, deficytami czucia, owrzodzeniami stóp i amputacjami. Pomimo wysokiej zachorowalności związanej z DN, większość randomizowanych badań klinicznych oceniających terapie ustalonej DN była rozczarowująca. Do tej pory nie ma patogenetycznego leczenia tego schorzenia. Obecnie ścisła kontrola glikemii jest jedyną przekonującą strategią zapobiegania lub opóźnienia rozwoju DN u pacjentów z cukrzycą typu 1. Istnieje mniej przekonujących dowodów na to, że ścisła kontrola glikemii poprawia neuropatię w przypadku T2DM.

DN to rozproszone, symetryczne uszkodzenie całego obwodowego układu nerwowego. Najmniejsze cienkie mielinowane włókna Aδ i niezmielinizowane włókna C prawdopodobnie najwcześniej ulegają uszkodzeniom w naturalnej historii DN. Włókna te pośredniczą w bólu, rozróżnianiu temperatury, percepcji dotyku i reakcjach autonomicznych i stanowią ponad 80% włókien nerwów obwodowych. Podczas określania efektu interwencji terapeutycznej w DN ważne jest, aby wykorzystać miary wyniku, które najlepiej identyfikują zmianę w chorobie. Chociaż w T2DM występuje zarówno neuropatia dużych, jak i małych włókien, częściej występuje neuropatia małych włókien. Co ważne, opracowanie odpowiednich punktów końcowych było problemem w DN, ponieważ wiele punktów końcowych okazało się zbyt niewrażliwych w badaniach klinicznych. Na przykład istnieje potrzeba ustalenia trafności treści w skalach klinicznych. IENFD jest czułą i wiarygodną miarą określania zmian we wczesnej DN. Co więcej, IENFD bezpośrednio koreluje z narastającą ciężkością DN i jest bezpieczny i łatwy do wykonania, a IENFD stanowi obecnie złoty standard w pomiarze zmian w neuropatii małych włókien. W związku z tym IENFD wybrano jako najodpowiedniejszą miarę punktu końcowego w tym badaniu klinicznym. Morfometryczna ocena ilościowa IENFD jest łatwa do zmierzenia na podstawie biopsji skóry i jest stosowana jako część rutynowej praktyki klinicznej. Biopsja skóry jest procedurą minimalnie inwazyjną i mniej niż 1% uczestników ma łagodne zdarzenia niepożądane, takie jak krwawienie, infekcja lub opóźnione gojenie. Zmienność między obserwatorami w ocenie IENFD wykazuje dobrą zgodność, zwłaszcza w przypadku oceny uda. Wskaźnik odmów pacjentów na tę procedurę jest minimalny (poniżej 1%).

Jest to badanie kliniczne fazy II, jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę wpływu NR w porównaniu z placebo na pomiary neuropatii małych włókien u uczestników z IGT lub T2DM i łagodną DN. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej NR 0,5 grama dwa razy dziennie (łącznie 1 gram dziennie) lub dopasowanego placebo w stosunku 1:1. Uczestnicy grupy aktywnej zaczną od dawki 1 grama/dzień ze względu na bardzo niskie ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych przy NR. Dawkę 1 grama na dobę należy przyjmować nieprzerwanie przez 6 miesięcy. Ponadto (jeśli jeszcze nie otrzymali tej informacji) wszyscy uczestnicy otrzymają ogólne porady żywieniowe dla diabetyków oraz ogólne porady dotyczące ćwiczeń przez około 150 minut tygodniowo. Stanowi to aktualny standard informacji dotyczących opieki udzielanej wszystkim pacjentom z zaburzeniami regulacji glukozy i DN.

Podstawowa miara skuteczności: zmiana IENFD uda po 6 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowa miara skuteczności: zmiana IENFD dystalnej kończyny dolnej po 6 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową.