Ribosídeo de nicotinamida para neuropatia diabética (NiRiD)

No momento atual, não há terapia modificadora da doença eficaz para a neuropatia diabética (ND). Testes anteriores fracassados ​​de terapia geralmente visavam indivíduos com neuropatia avançada e grave. Há um incentivo particularmente forte para tratar a neuropatia no início de seu curso, enquanto a gravidade ainda é leve, e visar participantes com tolerância à glicose diminuída (IGT) ou que tenham diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) bem controlado. O projeto de estudo proposto emprega uma medida precoce quantificável de DN, densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) da coxa, permitindo uma avaliação precisa da densidade real das fibras nervosas ao longo do tempo, além de incorporar medidas de dor e qualidade de vida. Dados pré-clínicos apóiam o uso de NR como uma terapia potencial para neuropatia diabética. Os dados da Fase I indicam segurança em humanos.

Estima-se que a forma mais comum de diabetes mellitus, o DM2, afete cerca de 366 milhões de pessoas em todo o mundo até 2030. A incidência de polineuropatia ao longo da vida é de aproximadamente 45% e neuropatia de qualquer tipo de aproximadamente 59% em pacientes com DM2. Estudos de testes de condução nervosa realizados no momento do diagnóstico de diabetes mellitus demonstram que a neuropatia já está presente em pacientes quando a neuropatia ainda é subclínica. Além disso, a ND leva a morbidade grave, alta mortalidade, grande incapacidade física, má qualidade de vida e alto custo, com custos totais anuais estimados em US$ 22 bilhões (www.diabetes.org). Devido à complexa estrutura e anatomia do sistema nervoso periférico, a ND apresenta um amplo espectro de sintomas e déficits clínicos, incluindo dor intensa, déficits sensoriais, úlceras nos pés e amputações. Apesar da alta morbidade associada à ND, a maioria dos ensaios clínicos randomizados avaliando terapias para ND estabelecida foram decepcionantes. Até o momento não há tratamento patogenético para esta condição. Atualmente, o controle glicêmico rigoroso é a única estratégia convincente para prevenir ou retardar o desenvolvimento de ND em pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Há evidências menos convincentes de que o controle glicêmico rigoroso melhora a neuropatia com DM2.

A DN é uma lesão difusa e simétrica de todo o sistema nervoso periférico. As menores fibras Aδ finamente mielinizadas e as fibras C não mielinizadas são provavelmente as primeiras a sofrer danos na história natural da DN. Essas fibras medeiam dor, discriminação de temperatura, percepção de toque e respostas autonômicas e constituem mais de 80% das fibras nervosas periféricas. Ao determinar o efeito de uma intervenção terapêutica na ND, é importante utilizar medidas de resultados que melhor identifiquem a mudança na doença. Embora neuropatia de fibras grandes e pequenas ocorra no DM2, uma neuropatia de fibras pequenas é mais comum. É importante ressaltar que o desenvolvimento de endpoints apropriados tem sido um problema em ND porque muitos dos endpoints se mostraram muito insensíveis em ensaios clínicos. Por exemplo, há a necessidade de estabelecer validade de conteúdo em escalas clínicas. O IENFD é uma medida sensível e confiável para determinar a mudança no DN inicial. Além disso, o IENFD se correlaciona diretamente com o aumento da gravidade da DN e é seguro e fácil de executar. O IENFD atualmente representa um padrão ouro na medição da alteração na neuropatia de fibras pequenas. Assim, o IENFD foi selecionado como a medida de desfecho mais apropriada neste ensaio clínico. A quantificação morfométrica de IENFD é facilmente medida a partir de uma biópsia de pele e é usada como parte da prática clínica de rotina. A biópsia de pele é um procedimento minimamente invasivo e menos de 1% dos participantes apresentam eventos adversos leves, como sangramento, infecção ou cicatrização retardada. A variabilidade interobservador para a avaliação do IENFD demonstra boa concordância, principalmente com a avaliação na coxa. A taxa de recusa do paciente para este procedimento é mínima (menos de 1%).

Este é um ensaio clínico de fase II, de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o efeito de NR em comparação com placebo em medidas de neuropatia de fibras pequenas em participantes com IGT ou DM2 e DN leve. Os participantes serão aleatoriamente designados para NR 0,5 gramas duas vezes ao dia (total de 1 grama/dia) ou placebo correspondente em uma proporção de 1:1. Os participantes do grupo ativo começarão com uma dose de 1 grama/dia devido ao risco muito baixo de eventos adversos com NR. A dose de 1 grama/dia será tomada continuamente por 6 meses. Além disso (caso ainda não tenham recebido esta informação), todos os participantes receberão aconselhamento nutricional geral para diabéticos e aconselhamento geral para se exercitar por aproximadamente 150 minutos por semana. Isso representa o padrão atual de informações de atendimento fornecidas a todos os pacientes com regulação de glicose prejudicada e DN.

Medida de eficácia primária: alteração no IENFD da coxa aos 6 meses em comparação com a linha de base. Medida de eficácia secundária: alteração no IENFD da perna distal aos 6 meses em comparação com a linha de base.