Nikotinamid ribosid pro diabetickou neuropatii (NiRiD)

V současné době neexistuje účinná léčba diabetické neuropatie (DN) modifikující onemocnění. Předchozí neúspěšné studie terapie se často zaměřovaly na jedince s pokročilou, těžkou neuropatií. Existuje zvláště silná motivace léčit neuropatii v raném stádiu jejího průběhu, zatímco závažnost je stále mírná, a zaměřit se na účastníky, kteří mají zhoršenou glukózovou toleranci (IGT) nebo kteří mají dobře kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Navrhovaný design studie využívá kvantifikovatelné časné měření DN, hustoty intraepidermálních nervových vláken (IENFD) stehna, což umožňuje přesné posouzení skutečné hustoty nervových vláken v průběhu času a zároveň zahrnuje měření bolesti a kvality života. Preklinické údaje podporují použití NR jako potenciální terapie diabetické neuropatie. Údaje z fáze I naznačují bezpečnost u lidí.

Předpokládá se, že nejběžnější forma diabetes mellitus, T2DM, postihne do roku 2030 odhadem 366 milionů lidí na celém světě. Celoživotní incidence polyneuropatie je přibližně 45 % a neuropatie jakéhokoli typu přibližně 59 % u pacientů s T2DM. Studie testů nervového vedení provedené v době diagnózy diabetes mellitus ukazují, že neuropatie je již přítomna u pacientů, kdy je neuropatie ještě subklinická. Kromě toho DN vede k závažné morbiditě, vysoké úmrtnosti, závažnému tělesnému postižení, špatné kvalitě života a vysokým nákladům s odhadovanými celkovými ročními náklady 22 miliard USD (www.diabetes.org). Vzhledem ke složité struktuře a anatomii periferního nervového systému se DN projevuje velmi širokým spektrem klinických příznaků a deficitů, včetně silné bolesti, senzorických deficitů, vředů na nohou a amputací. Navzdory vysoké morbiditě spojené s DN byla většina randomizovaných klinických studií hodnotících terapie pro prokázanou DN zklamáním. K dnešnímu dni neexistuje žádná patogenetická léčba tohoto stavu. V současné době je přísná glykemická kontrola jedinou přesvědčivou strategií k prevenci nebo oddálení rozvoje DN u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Existují méně přesvědčivé důkazy, že přísná kontrola glykémie zlepšuje neuropatii s T2DM.

DN je difúzní, symetrické poškození celého periferního nervového systému. Nejmenší Aδ tence myelinizovaná vlákna a nemyelinizovaná C-vlákna jsou pravděpodobně nejčasnější, která byla poškozena v přirozené historii DN. Tato vlákna zprostředkovávají bolest, teplotní rozlišení, vnímání dotyku a autonomní reakce a tvoří více než 80 % periferních nervových vláken. Při určování efektu terapeutické intervence u DN je důležité využít výsledná měřítka, která nejlépe identifikují změnu onemocnění. Ačkoli se u T2DM vyskytuje neuropatie velkých i malých vláken, častější je neuropatie malých vláken. Důležité je, že vývoj vhodných koncových bodů byl u DN problémem, protože mnoho z nich se v klinických studiích ukázalo jako příliš necitlivé. Například je potřeba stanovit obsahovou validitu v klinických škálách. IENFD je citlivým a spolehlivým měřítkem při určování změn v časné DN. Kromě toho IENFD přímo koreluje se zvyšující se závažností DN a je bezpečný a snadno se provádí a IENFD v současnosti představuje zlatý standard v měření změn u neuropatie malých vláken. IENFD byl tedy v této klinické studii vybrán jako nejvhodnější cílový ukazatel. Morfometrická kvantifikace IENFD se snadno měří z kožní biopsie a používá se jako součást běžné klinické praxe. Kožní biopsie je minimálně invazivní postup a méně než 1 % účastníků má mírné nežádoucí příhody, jako je krvácení, infekce nebo opožděné hojení. Variabilita mezi pozorovateli pro hodnocení IENFD ukazuje dobrou shodu, zejména s hodnocením na stehně. Míra odmítnutí tohoto výkonu pacienty je minimální (méně než 1 %).

Toto je fáze II, jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie k vyhodnocení účinku NR ve srovnání s placebem na měření neuropatie malých vláken u účastníků s IGT nebo T2DM a mírnou DN. Účastníci byli náhodně přiřazeni buď k NR 0,5 gramu dvakrát denně (celkem 1 gram/den) nebo k placebu v poměru 1:1. Účastníci v aktivní skupině začnou s dávkou 1 gram/den kvůli velmi nízkému riziku nežádoucích účinků s NR. Dávka 1 gram/den se bude užívat nepřetržitě po dobu 6 měsíců. Kromě toho (pokud již tyto informace neobdrželi) všem účastníkům bude poskytnuta obecná diabetická výživová rada a obecná rada cvičit přibližně 150 minut týdně. To představuje aktuální standard informací o péči poskytované všem pacientům s poruchou regulace glukózy a DN.

Primární měření účinnosti: změna IENFD stehna po 6 měsících ve srovnání s výchozí hodnotou. Sekundární měření účinnosti: změna IENFD distální nohy po 6 měsících ve srovnání s výchozí hodnotou.