Nicotinamid-Ribosid für diabetische Neuropathie (NiRiD)

Derzeit gibt es keine wirksame krankheitsmodifizierende Therapie für diabetische Neuropathie (DN). Frühere gescheiterte Therapieversuche zielten oft auf Personen mit fortgeschrittener, schwerer Neuropathie ab. Es besteht ein besonders starker Anreiz, die Neuropathie früh in ihrem Verlauf zu behandeln, während der Schweregrad noch gering ist, und sich an Teilnehmern zu orientieren, die eine eingeschränkte Glukosetoleranz (IGT) oder einen gut kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) haben. Das vorgeschlagene Studiendesign verwendet ein quantifizierbares Frühmaß der DN, der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) des Oberschenkels, das eine genaue Beurteilung der tatsächlichen Nervenfaserdichte im Laufe der Zeit ermöglicht und gleichzeitig Maßnahmen für Schmerz und Lebensqualität umfasst. Präklinische Daten unterstützen den Einsatz von NR als potenzielle Therapie für diabetische Neuropathie. Phase-I-Daten weisen auf Sicherheit beim Menschen hin.

Die häufigste Form von Diabetes mellitus, T2DM, wird Schätzungen zufolge bis 2030 weltweit schätzungsweise 366 Millionen Menschen betreffen. Die lebenslange Inzidenz von Polyneuropathie beträgt etwa 45 % und Neuropathie jeglicher Art etwa 59 % bei Patienten mit T2DM. Studien von Nervenleitungstests, die zum Zeitpunkt der Diagnose von Diabetes mellitus durchgeführt wurden, zeigen, dass eine Neuropathie bei Patienten bereits vorhanden ist, wenn die Neuropathie noch subklinisch ist. Darüber hinaus führt DN zu schwerer Morbidität, hoher Sterblichkeit, schwerer körperlicher Behinderung, schlechter Lebensqualität und hohen Kosten mit geschätzten jährlichen Gesamtkosten von 22 Milliarden US-Dollar (www.diabetes.org). Aufgrund der komplexen Struktur und Anatomie des peripheren Nervensystems weist DN ein sehr breites Spektrum an klinischen Symptomen und Defiziten auf, darunter starke Schmerzen, sensorische Defizite, Fußgeschwüre und Amputationen. Trotz der hohen Morbidität im Zusammenhang mit DN waren die meisten randomisierten klinischen Studien zur Bewertung von Therapien für etablierte DN enttäuschend. Bis heute gibt es keine pathogenetische Behandlung für diesen Zustand. Derzeit ist eine strenge glykämische Kontrolle die einzige überzeugende Strategie, um die Entwicklung von DN bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus zu verhindern oder zu verzögern. Es gibt weniger überzeugende Beweise dafür, dass eine strenge glykämische Kontrolle die Neuropathie bei T2DM verbessert.

DN ist eine diffuse, symmetrische Verletzung des gesamten peripheren Nervensystems. Die kleinsten dünn myelinisierten Aδ-Fasern und die nicht myelinisierten C-Fasern werden wahrscheinlich am frühesten in der Naturgeschichte von DN geschädigt. Diese Fasern vermitteln Schmerz, Temperaturdiskriminierung, Berührungswahrnehmung und autonome Reaktionen und machen über 80 % der peripheren Nervenfasern aus. Bei der Bestimmung der Wirkung einer therapeutischen Intervention bei DN ist es wichtig, Ergebnismaße zu verwenden, die am besten eine Veränderung der Krankheit erkennen. Obwohl bei T2DM sowohl eine Large- als auch eine Small-Fiber-Neuropathie auftreten, ist eine Small-Fiber-Neuropathie häufiger. Wichtig ist, dass die Entwicklung geeigneter Endpunkte bei DN ein Problem darstellt, da sich viele der Endpunkte in klinischen Studien als zu unempfindlich erwiesen haben. Beispielsweise besteht die Notwendigkeit, Inhaltsvalidität in klinischen Skalen zu etablieren. IENFD ist ein empfindliches und zuverlässiges Maß zur Bestimmung der Veränderung der frühen DN. Darüber hinaus korreliert IENFD direkt mit zunehmendem DN-Schweregrad und ist sicher und einfach durchzuführen, und IENFD stellt derzeit einen Goldstandard bei der Messung von Veränderungen bei Small-Fiber-Neuropathie dar. Daher wurde IENFD als die am besten geeignete Endpunktmessung in dieser klinischen Studie ausgewählt. Die morphometrische Quantifizierung von IENFD lässt sich leicht anhand einer Hautbiopsie messen und wird als Teil der klinischen Routinepraxis verwendet. Die Hautbiopsie ist ein minimalinvasives Verfahren und weniger als 1 % der Teilnehmer haben leichte Nebenwirkungen wie Blutungen, Infektionen oder verzögerte Heilung. Die Inter-Observer-Variabilität für die Beurteilung von IENFD zeigt eine gute Übereinstimmung, insbesondere bei der Beurteilung am Oberschenkel. Die Ablehnungsrate der Patienten für dieses Verfahren ist minimal (weniger als 1 %).

Dies ist eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirkung von NR im Vergleich zu Placebo auf Messungen der Small-Fiber-Neuropathie bei Teilnehmern mit IGT oder T2DM und leichter DN. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder NR 0,5 Gramm zweimal täglich (insgesamt 1 Gramm/Tag) oder einem passenden Placebo im Verhältnis 1:1 zugeteilt. Teilnehmer in der aktiven Gruppe beginnen mit einer Dosis von 1 Gramm/Tag, da NR ein sehr geringes Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweist. Die Dosis von 1 Gramm/Tag wird kontinuierlich für 6 Monate eingenommen. Darüber hinaus erhalten alle Teilnehmer (falls sie diese Informationen noch nicht erhalten haben) eine allgemeine diabetische Ernährungsberatung und allgemeine Ratschläge zur Bewegung für etwa 150 Minuten pro Woche. Dies stellt den aktuellen Behandlungsstandard dar, der allen Patienten mit eingeschränkter Glukoseregulation und DN zur Verfügung gestellt wird.

Primärer Wirksamkeitsmaßstab: Veränderung des Oberschenkel-IENFD nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert. Sekundärer Wirksamkeitsmaßstab: Veränderung des distalen Bein-IENFD nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.