Nikotinamid ribosid för diabetesneuropati (NiRiD)

För närvarande finns det ingen effektiv sjukdomsmodifierande terapi för diabetisk neuropati (DN). Tidigare misslyckade försök med terapi har ofta riktats mot individer med avancerad, svår neuropati. Det finns ett särskilt starkt incitament att behandla neuropati tidigt i förloppet medan svårighetsgraden fortfarande är mild och att rikta in sig på deltagare som har nedsatt glukostolerans (IGT) eller som har välkontrollerad typ 2-diabetes mellitus (T2DM). Den föreslagna studiedesignen använder ett kvantifierbart tidigt mått på DN, intraepidermal nervfiberdensitet (IENFD) i låret, vilket möjliggör en noggrann bedömning av den faktiska nervfiberdensiteten över tid, samtidigt som mått på smärta och livskvalitet ingår. Prekliniska data stöder användningen av NR som en potentiell terapi för diabetisk neuropati. Fas I-data indikerar säkerhet hos människor.

Den vanligaste formen av diabetes mellitus, T2DM, beräknas påverka uppskattningsvis 366 miljoner människor världen över år 2030. Livstidsincidensen av polyneuropati är cirka 45 % och neuropati av alla slag cirka 59 % av patienter med T2DM. Studier av nervledningstester utförda vid tidpunkten för diagnosen diabetes mellitus visar att neuropati redan finns hos patienter när neuropatin fortfarande är subklinisk. Vidare leder DN till allvarlig sjuklighet, hög dödlighet, stora fysiska funktionshinder, dålig livskvalitet och höga kostnader med beräknade totala årliga kostnader på 22 miljarder dollar (www.diabetes.org). På grund av det perifera nervsystemets komplexa struktur och anatomi uppvisar DN ett mycket brett spektrum av kliniska symtom och brister, inklusive svår smärta, sensoriska brister, fotsår och amputationer. Trots den höga sjukligheten förknippad med DN har de flesta randomiserade kliniska prövningar som utvärderar terapier för etablerad DN varit en besvikelse. Hittills finns det ingen patogenetisk behandling för detta tillstånd. För närvarande är strikt glykemisk kontroll den enda övertygande strategin för att förhindra eller fördröja utvecklingen av DN hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. Det finns mindre övertygande bevis för att strikt glykemisk kontroll förbättrar neuropati med T2DM.

DN är en diffus, symmetrisk skada på hela det perifera nervsystemet. De minsta Aδ tunt-myeliniserade fibrerna och de omyeliniserade C-fibrerna är sannolikt de tidigaste att genomgå skada i DN:s naturhistoria. Dessa fibrer medierar smärta, temperaturskillnad, beröringsuppfattning och autonoma svar och utgör över 80 % av perifera nervfibrer. När man ska bestämma effekten av en terapeutisk intervention i DN är det viktigt att använda utfallsmått som bäst identifierar förändring i sjukdom. Även om både stor- och litenfiberneuropati förekommer vid T2DM, är en småfiberneuropati vanligare. Viktigt att utveckla lämpliga endpoints har varit ett problem i DN eftersom många av endpoints har visat sig vara för okänsliga i kliniska prövningar. Det finns till exempel ett behov av att fastställa innehållsvaliditet i kliniska skalor. IENFD är ett känsligt och pålitligt mått för att bestämma förändring i tidiga DN. Dessutom korrelerar IENFD direkt med ökande DN-allvarlighet, och är säkert lika enkelt att utföra och IENFD representerar för närvarande en guldstandard för att mäta förändring i småfiberneuropati. Således valdes IENFD som det mest lämpliga effektmåttet i denna kliniska prövning. Den morfometriska kvantifieringen av IENFD är lätt att mäta från en hudbiopsi och detta används som en del av rutinmässig klinisk praxis. Hudbiopsi är en minimalt invasiv procedur och mindre än 1 % av deltagarna har milda biverkningar som blödning, infektion eller försenad läkning. Variabilitet mellan observatörer för bedömning av IENFD visar god överensstämmelse, särskilt med bedömning vid låret. Antalet patienter som avvisar denna procedur är minimal (mindre än 1 %).

Detta är en fas II, singelcenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie för att utvärdera effekten av NR jämfört med placebo på mått på småfiberneuropati hos deltagare med IGT eller T2DM och mild DN. Deltagarna tilldelas slumpmässigt till antingen NR 0,5 gram två gånger om dagen (totalt 1 gram/dag) eller matchad placebo i förhållandet 1:1. Deltagarna i den aktiva gruppen kommer att börja med en dos på 1 gram/dag på grund av den mycket låga risken för biverkningar med NR. Dosen på 1 gram/dag tas kontinuerligt i 6 månader. Dessutom (om de inte redan har fått denna information) kommer alla deltagare att få allmänna näringsråd för diabetiker och allmänna råd om att träna cirka 150 minuter per vecka. Detta representerar aktuell vårdinformation som tillhandahålls till alla patienter med nedsatt glukosreglering och DN.

Primär effektmått: förändring i lårets IENFD efter 6 månader jämfört med baslinjen. Sekundär effektmått: förändring i det distala benet IENFD efter 6 månader jämfört med baslinjen.